推荐一篇发表在Nat. Chem.上的文章“Discovery of isoquinoline sulfonamides as allosteric gyrase inhibitors with activity against fluoroquinolone-resistant bacteria”，通讯作者是来自莱顿大学的Mario van der Stelt教授和 Nathaniel I. Martin教授以及来自约翰·因尼斯中心的Dmitry Ghilarov研究员。随着抗生素的广泛应用，细菌在环境压力的筛选下对几乎所有抗生素都产生了耐药性的菌株。2019年，全球由于抗生素耐药菌引发的死亡有约127万例，其中20%与耐药大肠杆菌有关。因此开发新的抗菌活性小分子对临床抗感染治疗具有重要意义。本文作者针对此前他们实验室已有的352个化合物进行检测，测定其对氟喹诺酮耐药大肠杆菌临床分离株的抑制能力，发现其中有12个化合物具有一定的抗耐药菌活性。随后研究者们测定了这些有抗菌活性的化合物的最小抑菌浓度（MIC）并发现Hit1化合物具有良好的抗菌能力，其MIC值为6.25µM。在初步得到了有效的抗耐药菌化合物后，研究者们尝试对其构效关系进行研究。通过合成一系列Hit1的类似物并对其活性进行表征，研究者们发现Hit1上连接异喹啉和外芳基环的六原子链对其活性十分重要，破坏该结构会直接导致抗菌活性消失，将其上的磺胺和仲胺进行替换也会导致活性的大幅度下降；异喹啉基团上的电子云密度也对其活性有相当重要的影响，将其替换为苯环会导致其活性降低；对这些Hit1衍生物进行活性表征后发现，有7个化合物具有更加优良的抗菌活性。随后研究者们对其细胞毒性进行了研究，发现化合物60具有最低的肝肾毒性。随后，将中间的六元环更换为更加刚性的四氢吡咯环后，得到了MIC只有3μM的最终抗菌化合物LEI-800。随后，为了研究LEI-800的抗菌机理，作者培养了对化合物60具有耐药性的大肠杆菌菌株，得到了对化合物60和LEI-800均具有抗性的大肠杆菌。对其进行全基因组测序发现，耐药菌株在DNA促旋酶基因上发生了S97L突变。通过CRISP-Cas9技术将该突变人为引入确实提高细菌对LEI-800的耐受能力。随后，作者还通过冷冻电镜技术对LEI-800和DNA促旋酶的共晶结构进行了分析，结果表明该化合物占据GyrA亚基中的变构疏水口袋，其作用模式与临床使用的氟喹诺酮类药物或迄今为止报道的任何其他促旋酶抑制剂均不同。综上，作者通过筛选得到了DNA促旋酶的异喹啉磺酰胺类抑制剂，该抑制剂以一种从未报道过的作用模式与DNA促旋酶相互作用，具备与常用的氟喹诺酮正交的抗耐药菌活性，为对抗日益广泛的细菌对氟喹诺酮类药物的耐药性提供了新工具。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41557-024-01516-x文章引用：10.1038/s41557-024-01516-x
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