分享一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章：3-Hydroxykynurenine targets kainate receptors to promote defense against infection，通讯作者是来自马萨诸塞州总医院的Deborah T. Hung教授和他们组的高级研究科学家Anne E. Clatworthy，Hung课题组的研究方向是结合化学和基因组方法研究感染性疾病的致病性并开发新的治疗方法。
细菌感染涉及病原体和宿主之间复杂的相互作用。解决细菌感染的主要治疗策略是在体外鉴定杀死或限制细菌生长的分子，然后将这些抗生素应用到体内。然而，这种方法忽略了病原体和宿主之间复杂的动态关系，以及它们之间相互作用所涉及的机制。为了阐明这种相互作用中有助于控制感染的关键机制，本文作者试图鉴定一些通过改变宿主-病原体动态来使宿主恢复健康的小分子，而不是直接杀死细菌，这样更加有利于宿主健康。为了确定以这种方式起作用的分子，作者使用斑马鱼胚胎作为脊椎动物宿主模型进行了全生物体化学筛选，因为斑马鱼的免疫系统与哺乳动物相似，并且它们适用于经典遗传学和抗感染化学筛选。首先作者筛选了932种已知生物活性化合物，并发现外源性添加色氨酸代谢物3-HK可以防止铜绿假单胞菌和鼠伤寒沙门氏菌的细菌感染。然而，3-HK不像传统抗生素那样起作用，它对鼠伤寒沙门氏菌或铜绿假单胞菌在体外生长没有影响。除了外源性补充3-HK可以防止全身细菌感染外，抑制其犬尿氨酸途径产生的内源性3-HK还会导致宿主对感染致敏。鉴于3-HK的生存益处揭示了宿主犬尿氨酸途径在免疫中的潜在机制，是促进巨噬细胞控制细菌生长的特异性代谢物，作者进一步在3-HK存在和缺失的情况下对感染的巨噬细胞进行了基因表达分析，发现色氨酸代谢仅在感染的巨噬细胞中受到抑制，3-HK水平显著降低。作者还发现3-HK处理后的大多数转录变化发生在几种离子通道中，包括电压和配体门控离子通道，特别是Kainate受体(KAR)。随后作者采用了化学遗传学方法，测试KARs的已知配体是否可以在感染中重现3-HK的生存益处，并发现两种结构不同的拮抗剂CNQX和NS 3763均具有保护宿主感染的表型，而KAR激动剂kainate具有显著的致敏作用。综上，本研究发现代谢物3-HK以KAR为靶点，通过一种新的机制改变了病原体与宿主之间的相互作用，限制细菌扩张从而提高宿主的生存能力。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01635-z文章引用：10.1038/s41589-024-01635-z
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