推荐一篇发表在Cell上的文章“TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks”，通讯作者是来自德克萨斯大学MD·安德森癌症中心的Ronald A. DePinho教授，其研究方向是调控癌症发展的分子和生物学过程。
端粒酶（telomerase）是一种负责延长端粒的核糖核蛋白复合物，可维持染色体端粒长度和保护基因组完整性。在大多数体细胞中端粒酶的活性受到严格调节，这主要是由于端粒酶的核心催化亚基端粒酶逆转录酶（TERT）的表观遗传沉默所导致。本文作者此前的研究表明，通过基因工程等手段使TERT表达上调可以稳定成熟细胞的端粒并逆转生物体衰老，并可以观察到动物神经系统神经干细胞再生能力增强且突触可塑性上升。上述研究提示着，发掘调节TERT表达上调的小分子药物具有重大的生物和医疗应用潜力。因此在本文中，作者首先通过高通量药物筛选，发现了一种可以有效上调TERT表达的小分子TERT激活化合物（TERT activator compound, TAC）。该药物在小鼠和人类细胞中都可有效上调成体体细胞中的TERT表达水平，且可观察到染色体中端粒的延长。随后作者尝试探究了TAC靶向提高TERT表达水平的细胞机制，证实了TAC 通过激活 MEK/ERK/AP-1 级联反应实现TERT转录上调，且减弱了体内多种衰老标志物的表达水平。例如TAC处理通过提高启动子DNA甲基化水平显著降低了经典衰老标志物p16Ink4a的表达。且值得注意的是，在动物实验中TAC腹腔注射表现出了良好的组织渗透性，甚至能有效突破血脑屏障。其在表型上既可以减少衰老小鼠血液等组织中的炎症水平，还可以有效刺激神经系统发生提高认知功能。作者通过对小鼠长期给药证实了TAC在改善中枢神经系统衰老中的功效。TAC处理后中老年小鼠的新生神经元数目显著上升，表明TAC确实可以增强老年大脑的再生能力；解剖后RNA-seq富集通路分析结果表明，TAC治疗导致中年小鼠海马体中与突触电位、端粒维持、MAPK家族信号级联等相关的通路激活，而细胞因子和炎症反应相关基因通路受到抑制。在接受TAC长期处理的老年小鼠群体中，可以观测到其在海马依赖性认知测试（迷宫实验、新位置识别）中相对于对照组有更优秀的表现，证实了TAC在维持认知功能方面的疗效。总的来说，本文发现了一种靶向提高端粒酶逆转录酶表达水平的小分子药物，并对其作用机制和应用进行了研究，该分子有望应用于治疗衰老相关的中枢神经系统疾病和心脑血管疾病。原文链接: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00592-0文章引用：10.1016/j.cell.2024.05.048
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