今天分享一篇发表在ACS central science上的文章“A Novel Prodrug Strategy Based on Reversibly Degradable Guanidine Imides for High Oral Bioavailability and Prolonged Pharmacokinetics of Broad-Spectrum Anti-influenza Agents”，通讯作者是来自首尔国立大学的Yan Lee教授，韩国化学技术研究院的Meehyein Kim和加州大学圣地亚哥分校的Taeyang An。Yan Lee教授课题组的研究方向是开发能选择性渗透和调控生物系统的分子。
磷酸奥司他韦（OS-P）是奥司他韦羧酸盐（OSC）的乙酯类前药，由于其强大的抗病毒功效和高口服生物利用度，被用作甲型和乙型流感病毒的一线治疗药物。然而，OS-P需要每天口服两次并持续5天，给患者带来不便；此外OS耐药株（特别是流感病毒被膜上的糖蛋白神经氨酸酶NA的H275Y突变）也是巨大的挑战。因此，目前迫切需要开发减少给药频率，同时对野生型和OS耐药病毒有效的新疗法。在抗流感病毒候选药物中，胍基奥司他韦羧酸盐（GOC）对野生型和OS耐药病毒株具有很好的疗效。胍基的存在与NA中的E226残基提供了额外的相互作用，导致GOC与NA H275Y突变体的结合亲和力比OSC更强。然而，由于胍类化合物的高极性，使得GOC的口服生物利用度非常低（<4%），这对口服给药有很大的限制。此前作者团队报道了一种新的化学结构胍环二酰亚胺(GCDIs)，它的形成有效地掩盖了游离胍基团的正电荷，从而增强了亲脂性，并且在各种亲核试剂的存在下，GCDIs可以可逆地降解为原始胍类。另一方面，在温和的条件下，胍类化合物和环酐容易合成获得GCDI结构。于是作者利用GCDI结构的新型前药策略有效解决了GOC口服生物利用度低的问题，他们合成了8个基于GCDI的GOC前药（OSC-GCDI），并通过控制GCDI结构，可以精细地调节前药的亲脂性，以促进有效的肠道吸收。一旦被吸收，GCDI前药可以很容易地在血液中降解，释放出活性物质。通过评价亲脂性、膜透性、血清半衰期、体内抗病毒等性能，作者发现OSC-GCDI(P)效果最好。OSC-GCDIs在血液中表现出更长的药代动力学半衰期，可能是由于与血清蛋白的非共价或共价相互作用。更重要的是，OSC-GCDIs对H275Y突变体病毒具有很好的活性。 综上，本文作者利用基于可逆降解胍酰亚胺的新型前药策略，可提高广谱抗流感药物GOC的口服生物利用度和并延长药代动力学。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.4c00548
文章引用：doi.org/10.1021/acscentsci.4c00548
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