Nature | NBS1蛋白乳酰化在DNA修复和化疗耐药中的关键作用

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分享一篇发表在Nature上的文章“NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance”,通讯作者是来自中山大学附属第七医院的何裕隆、张常华教授,中山大学孙逸仙纪念医院的尹东教授,以及来自英国癌症研究院的Axel Behrens教授。研究方向包括肿瘤治疗、肿瘤干细胞及恶性肿瘤表观遗传学阿调控。


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代谢改变和基因组不稳定性是癌细胞的两个重要标志。在此前的研究中,2-羟基戊二酸、富马酸等代谢物的积累已经被证明具有抑制DNA修复的作用,而对促进DNA修复的代谢物仍然知之甚少。因此,探究代谢驱动的DNA修复机制对于研究肿瘤的耐药及存活的机制具有重要临床意义。在本文中,作者发现癌细胞中积累的乳酸会促进NBS1蛋白的K388乳酰化修饰,从而对DNA损伤修复以及肿瘤的化疗耐药起到重要作用。
首先,为研究DNA损伤修复的代谢特征,作者选择了9例对顺铂治疗敏感和15例耐药的胃癌患者的样本进行了蛋白组学和非靶向代谢组学的分析。他们发现乳酸脱氢酶LDHA是耐药肿瘤中上调最高的蛋白质之一,而乳酸也是耐药组中最丰富的的代谢物之一。同时作者也证明了那些顺铂耐药的细胞系中有相似的情况。接下来,作者使用顺铂及乳酸处理MGC803细胞系,发现在乳酸加入的情况下会显著地降低顺铂的治疗效果。此外,作者也发现乳酸的加入会促进基于同源重组(HR)DNA损伤修复效率。
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接下来,为探究乳酸促进DNA损伤的是否是由蛋白乳酰化修饰所介导的,作者使用乳酰化抗体在分别鉴定了顺铂敏感及耐药(AGS-P/R)细胞系中的乳酰化修饰位点,他们发现543个蛋白中909个位点的修饰水平发生了上调,在与DNA损伤修复相关的蛋白中他们关注到了NBS1蛋白,并证明了K388的乳酰化修饰水平在耐药细胞中会发生明显的上调。随后为研究此蛋白对应的酰基转移酶,作者进行了Co-IP实验,并发现乙酰转移酶TIP60是新型的NBS1互作蛋白。随后他们也通过分子对接模拟发现乳腺CoA确实能够很好的适应结合口袋,他们也通过敲除及过表达实验证明了TIP60能够直接乳酰化NBS1。随后作者也证明了去乙酰化酶家族的HDAC3是NBS1的去乙酰化酶。随后,作者也进一步证明了NBS1乳酰化能够促进与MRE11 和 RAD50 形成MRN 复合物促进DNA损伤修饰。最终,作者发现NBS1 K388乳酰化和LDHA水平更高患者的总生存率会低于该水平低的患者,表明LDHA表达和NBS1 K388乳酸化与化疗的临床耐药性相关
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总的来说,在本文中作者发现NBS1蛋白的K388乳酰化修饰能够促进DNA损伤修复和肿瘤耐药,并认为乳酸干预将会是改善化疗耐药性的有效策略。 
本文作者:WYQ
责任编辑:LYC
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-024-07620-9
DOI:10.1038/s41586-024-07620-9




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