介绍一篇发表在Nature cell biology上的文章“Full-length GSDME mediates pyroptosis independent from cleavage”，文章的通讯作者是厦门大学的吴乔教授和陈航姿教授，他们的研究方向关注于核受体与肿瘤代谢。
细胞焦亡是由gasdermin蛋白家族介导的一种细胞程序性死亡，其C 端结构域可以抑制N端结构域使gasdermin保持自抑制的状态。在细胞焦亡的过程中，通过蛋白酶裂解可以释放出gasdermin蛋白的N末端片段转移到质膜上从而启动焦亡程序。除此之外，在其C端和N端结构域上引入突变位点同样可以自主触发焦亡，因此作者猜想，在天然体系下同样存在不依赖于蛋白酶切启动的细胞焦亡过程。在本文中，作者发现全长的GSDME会在暴露于强烈的UVC时诱导细胞焦亡，且这一过程无需蛋白酶切，阐明了一种新的细胞焦亡机理。
作者首先用增加剂量的UVC照射HeLa细胞，发现了细胞从凋亡到焦亡的形态转变，200mJ/cm-2的UVC照射可以诱导各种癌细胞系的焦亡，且这一过程没有观察到明显的蛋白酶切割，对细胞的gasdermin蛋白家族敲低实验表明，全长GSDME是参与了UVC介导的细胞焦亡，且在这一过程中被重定位到了质膜上。WB的结果表明UVC辐射诱导了GSDME的氧化寡聚化，而将四个负责寡聚的半胱氨酸突变后则完全消除了UVC介导的蛋白寡聚现象。因此作者猜想这一过程可能与UVC造成的ROS累积有关，后续的实验也证明UVC产生的脂质ROS是激活GSDME介导的焦亡的关键因素。
尽管UVC产生的ROS有助于GSDME氧化并靶向到质膜，但通过何种不依赖于切割的机制还未可知。UVC被广泛报道具有诱导DNA损伤的能力，参与DNA损伤的传感器包括ATM、ATR、DNA-PK和PARP等，而作者发现在这一过程中，使用PARP蛋白的抑制剂可以显著抑制UVC诱导的细胞焦亡，并减少UVC诱导的GSDME氧化和对质膜的重定位，将PARP1的酶活中心突变后UVC诱导的焦亡表型被完全消除，这表明PARP1诱导的PARylation对于细胞焦亡的重要性。
进一步的测试表明PARP5a/5b的抑制剂K756可以特异性地抑制UVC诱导的GSDME PARylation和随后的细胞焦亡，体外测定则表明PAR可以与PARP5a/5b结合以增强GSDME的PARylation，同时敲低PARP5a/5b不影响PAR的含量，但显著阻碍了UVC诱导的GSDME的PARylation，这一系列的结果表明PARP5a/5b可能接受到PARP1激活后产生的PAR水平，从而诱导了GSDME的PARylation。最后，PARylation是如何影响gasdermin分子发生依赖于切割的细胞焦亡呢？作者认为可能是由于该修饰可能引发了蛋白的构象变化，从而减轻了C末端对于N末端的抑制，为了证明这一猜想，作者将GSDME的C末端结构域与N末端结构域结合界面处的三个环域突变为DDDDK，使其在发生暴露时可以被抗体识别，结果表明UVC确实诱导了这三种突变体的暴露，由此证明了PARylation诱导GSDME发生构象变化的猜想。
总之，本文报道了一种不依赖于切割的全长GSDME诱导细胞焦亡的机制，为探索细胞程序性死亡的新机制提供了思路。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-024-01463-2文章引用：10.1038/s41556-024-01463-2
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