分享一篇发表在Journal of Controlled Release上的文章，题目为Nanoparticles targeting the intestinal Fc receptor enhance intestinal cellular trafficking of semaglutide。这篇文章的通讯作者是来自赫尔辛基大学与格列宁根大学的Hélder A. Santos教授与波尔图大学的Bruno Sarmento教授。
索马鲁肽（semaglutide）是首个市售的口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。在此工作中，作者开发了一种表面修饰FcRn靶向性多肽（FcBP）的聚（乳酸-乙醇酸）-聚乙二醇（PLGA-PEG）纳米颗粒，表现出良好的索马鲁肽的肠道递送效果。
首先，作者对文献中报道的4种FcRn靶向配体（FcBP1~4）与1种affibody分子（ZFcRn）进行了筛选。发现FcBP2与ZFcRn在弱酸性环境下具有与FnRn的结合能力，且ZFcRn的解离常数（KD）最低，约为内源性配体人血清白蛋白（HSA）的100倍，具有最强的结合力。表1. SPR 分析pH 6.0 和7.4下FcRn 靶向配体与hFcRn的亲和力 接着，作者通过在FcBP2与ZFcRn的N端与C端引入Cys残基，成功将配体偶联到PLGA-PEG-Mal上，接枝率分别为83±4% 和33±7%。进一步地，作者通过双乳化方法制备了负载有索马鲁肽的功能化纳米粒子。各项表征表明纳米粒子具有较小的直径（<200nm）和PdI，且表面电荷接近中性，可以在粘液层中顺利地扩散。该纳米粒子的索马鲁肽负载率为2.30±0.03%，而通过加入亚精胺与索马鲁肽形成疏水离子对可以将索马鲁肽的负载率提高至3.0±0.1%，且亚精胺的加入不会影响索马鲁肽的二级结构。 为了证明纳米粒子与细胞的相互作用，作者分别在内源性表达hFcRn 的C2BBe1细胞系与不表达hFcRn的HeLa 细胞系上研究了细胞内化效果。结果表明，C2BBe1细胞对FcBP2与ZFcRn功能化纳米粒子的摄取率明显高于未修饰的粒子，同时，在体系中加入游离FcBP2与ZFcRn可以使纳米粒子的摄取率明显降低，这是由于游离配体与hFcRn竞争性的结合。另外，各组别纳米粒子在HeLa细胞上的摄取率没有明显差别，这证明粒子的内化主要通过hFcRn 受体介导。 为了进一步模拟纳米粒子的体内吸收效果，作者通过人类胚胎干细胞（HUES9）构建了人体肠道类器官 (HIO)模型。并通过免疫荧光与蛋白质印记验证了类器官内源性表达了hFcRn。 紧接着，作者通过微注射技术将纳米载体释放到了类器官管腔中，测试了纳米粒子对人类肠道类器官活力的影响。作者通过将钙黄绿素-AM（绿色）标记活细胞，用PI（红色）标记死细胞，结果表明显微注射4小时后，HIO在所有条件下的存活率均高于70%，所测试的非功能化和功能化粒子浓度对于HIO而言均是安全的。 最后，作者研究了人肠道类器官对纳米粒子的内化情况。实验结果表明，此外，FcBP2-NPs和 ZFcRn-NPs 的平均荧光强度分别是未功能化粒子的2倍和 2.5倍，且游离FcBP2和ZFcRn的加入降低了功能化纳米粒子与细胞之间的相互作用，与从细胞实验获得的结果一致。图6. FcRn靶向纳米系统与人肠道类器官相互作用研究 总之，本文提供了两种具有FcRn靶向功能的纳米粒子，显示出针对肠道 hFcRn 受体的巨大潜力，是改善索马鲁肽肠道输送的一种有前途的策略，但纳米系统的治疗功能需要在动物模型中进行更全面地探索。DOI: 10.1016/j.jconrel.2024.01.015Link: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.01.015
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