干扰素基因刺激因子(STING)通路是固有免疫反应的一个关键治疗靶点。STING二聚体与配体结合后，会组装成有序排列的高阶寡聚体，进而导致STING下游信号通路的激活。过去的十年内，人们聚焦于开发基于STING口袋区的激动剂，但是大多数激动剂的临床试验结果并不理想，这可能是由于STING口袋区存在物种差异性和突变问题。因此，作者提出能否通过STING的直接寡聚化诱导STING的激活。

近日，清华大学李艳梅教授课题组基于STING活化过程中的寡聚化特点，提出通过拉近STING二聚体之间距离实现STING的寡聚化和活化的新型策略。这种新型的口袋非依赖性的STING激动剂（称作piSTING）通过多价作用驱动STING寡聚化，进而诱导体液免疫和细胞免疫响应，并可以显著增强免疫检查点阻断剂的抗肿瘤免疫。

作者根据前期报道的STING四聚体冷冻电镜结构发现STING二聚体（含有许多负电性氨基酸）之间的距离与多肽KGVPGKGVPGK中K1和K11之间的距离相匹配。值得注意的是，该序列来源于类弹性蛋白（ELP，(VPGKG)n），其常用于药物递送，表现出良好的生物兼容性与安全性，因此ELPs可能是一类潜在多价STING激动剂。

根据后期的分子动力学模拟结果和免疫结果分析，作者进一步通过对(VPGKG)n蛋白中的K进行修饰获得了piSTING-Aze。该结构与STING的作用力更强，可以诱导更强的免疫响应。

在该工作中，李艳梅教授团队基于STING寡聚化实现了STING多价激动剂的合理设计与开发，为开发新一代的STING激动剂提供了新的思路。