过渡金属催化的无受体脱氢偶联反应是构建C=X（X = C, N, O）不饱和键的重要方法。无受体脱氢偶联反应无需外加氧化剂、仅有氢气和水作为副产物，具有原子经济性高和绿色可持续等优势。华中科技大学唐从辉课题组致力于过渡金属催化的均相、多相（单原子、纳米）催化体系开发（近期代表性工作：J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 11801, highlighted by Nat. Synth. 2024, 3, 555; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 2769; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4142; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202314708; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202314364; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303433）。近日，唐从辉课题组利用单原子铁催化实现了无受体脱氢合成喹啉, 相关结果发表于《J. Am. Chem. Soc.》，论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c06145。
喹啉类化合物作为一类具有广泛生理和药理活性的氮杂环化合物，在治疗癌症以及抗疟疾等诸多领域展现出了重要功能。单原子催化兼具均相催化和多相催化的优势，具有100%原子利用率的催化体系，因此在小分子转化中具有较高的活性。在此，该课题组利用高分散的Fe单原子催化剂，通过2-氨基苄醇与1-苯乙醇或苯乙酮类化合物的无受体脱氢偶联反应构建了一系列喹啉衍生物（图1）。这一单原子催化剂在反应中表现出了超高的反应活性（催化剂翻转数高达十万），且具有广泛的底物范围。
图1. 高活性铁单原子催化喹啉合成反应
本研究使用的Fe单原子催化剂通过醋酸亚铁，邻菲罗啉，以MgO为载体制备。通过XRD，XPS，HAADF-STEM， XANES，EXFAS表征证明了此催化剂中的Fe原子具有良好的分散性，无铁氧化物的纳米颗粒（图2）。
图2. 铁单原子催化剂表征
作者首先以2-氨基苯甲醇与苯乙酮为模板反应进行了反应条件优化，实验发现仅使用0.25 mmol% FeSA-N/C催化剂，叔丁醇钾作为碱，甲苯为溶剂，在110 oC下反应20 h，可以98%的产率得到目标产物2-苯基喹啉。使用0.9 mol%的FeSA-N/C催化剂可在合适条件下以85%的产率实现2-氨基苯甲醇与1-苯乙醇的偶联反应。底物拓展的结果表明该方法具有良好的底物普适性，含敏感基团的底物、杂环类底物、烷基类底物均适用于此方法（代表性底物范围见图3）。
图3. 代表性底物范围
随后，作者使用此方法的产物合成了具有抗肿瘤作用的生物活性分子芸香碱3pb与三螺旋DNA嵌入剂3ob。为进一步验证此催化剂的稳定性与超高的催化效率，作者进行了克级反应与催化循环实验。实验结果发现，1 mg催化剂可催化60 mmol的反应达到67%的产率，TON可达105数量级。这样的催化效率显著优于先前报道的同类型反应的催化效率。催化循环实验表明催化剂在五次循环中反应产率始终稳定，证明催化剂有较好的稳定性（图4）。
图4. 产物应用、反应放大、催化剂循环
最后，作者对反应机理进行了研究（图5）。使用催化剂前体、未热解催化剂与纳米催化剂替代Fe单原子催化剂都会导致产率显著降低。反应体系中加入TEMPO无法抑制反应进行，排除了自由基反应途径。热过滤实验证明此多相催化剂在反应过程中无金属析出。KSCN毒化实验证明了Fe单原子的重要催化作用。同时，在标准条件下2-氨基苯乙醇和1-苯乙醇可脱氢得到对应的醛和酮，证明醇的无受体脱氢过程需要催化剂与碱的共同作用，而2-氨基苯甲醛与苯乙酮的缩合过程中催化剂无显著作用。
图5. 机理实验
综上所述，作者开发了一种具有极高活性的单原子铁催化无受体脱氢偶联反应体系用于喹啉类化合物合成。反应具有良好的底物普适性，在放大规模反应中展现出很高的催化效率，且在循环实验中表现出良好的稳定性。该工作近期发表于J. Am. Chem. Soc.，华中科技大学为论文第一署名单位，2023级硕士生鲁彦泽为该论文的第一作者，唐从辉为通讯作者，深圳综合粒子设施研究院王旭和南阳师范学院李亭为共同通讯作者。以上研究工作得到了国家自然科学基金（22001086、22371083）、中央高校基本科研业务费（HUST 2020kfyXJJS094）、北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室（K202011）的资助。
【课题组介绍】
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华中科技大学化学与化工学院唐从辉研究员，2011年本科毕业于华中科技大学，2011-2016年在北京大学直接攻读博士学位（导师：焦宁教授），随后在德国和美国的知名高校、研究所进行博士后研究(导师：Matthias Beller, David Sarlah, Liming Zhang)，2020年回国作为课题组长开展独立研究。课题组主要从事过渡金属催化、均相和多相催化、绿色及仿生有机合成研究。目前已发表高水平SCI期刊论文40篇，总计他人引用次数4300余次。以通讯作者、第一作者发表的顶级期刊论文包括J. Am. Chem. Soc.（5篇），Angew. Chem. Int. Ed.（7篇）, Chem. Rev.（1篇），Chem. Soc. Rev.（1篇）等。相关成果被Nat. Synth., Angew. Chem. Int. Ed.，Synfact, Synform 等杂志报道或亮点评述。申请中国发明专利3项、已授权1项。主持国家自然科学基金面上项目、青年项目，参与重点项目；作为项目骨干参与国家重点研发计划课题。获评华中学者、湖北省百人计划、武汉英才、北京市自然科学奖一等奖（5/8）,Reaxys PhD Prize等荣誉。更多详情请见课题组主页：https://www.thetanglab.com/
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