Angew. Chem. :通过脂质体膜融合策略制备血小板偶联药物

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基于细胞载体的药物递送系统具有循环时间长、免疫原性低、靶向效率高等优势,因此在疾病治疗中获得日益增长的关注。如何在保留药物及细胞生物学特性的同时,开发迅速、高效且安全的制备方法是构建该类细胞药物的研究热点。


近期,浙江大学俞计成研究员、顾臻教授团队报道了一种通过脂质体膜融合技术在血小板上负载不同药物的策略。脂质体作为一种常见的药物纳米载体,既可以在内部包封药物,也可以在膜表面偶联药物。因此,化疗药物阿霉素(DOX)与细胞因子白细胞介素-15(IL-15)被分别包封在脂质体内部和偶联在膜表面。随后,该载药脂质体可以在聚乙二醇(PEG)诱导下与血小板发生膜融合,将负载药物转移至血小板,高效快捷地制备同时负载不同药物的血小板偶联药物。



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图1. A) 脂质体与血小板在聚乙二醇存在下融合与其发挥肿瘤治疗作用的示意图;B) 血小板的透射电镜图像显示纳米金标记的脂质体膜能够融合转移至血小板膜上,标尺:500 nm;C) 血小板偶联药物的共聚焦荧光显微镜图像显示阿霉素(红色荧光)负载在内部,FITC标记的蛋白(绿色荧光)在膜上,标尺:2 μm。

研究人员验证了通过这种方式制备的血小板偶联药物仍保留相应生物学活性,包括能够被凝血酶激活并释放药物以及向肿瘤细胞迁移并粘附在肿瘤细胞表面的能力。此外,血小板内部负载的阿霉素也具有杀伤黑色素瘤肿瘤细胞的能力,而表面负载的IL-15则能有效促进CD8+ T细胞的增殖。

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图2. A)与B) 载药血小板在凝血酶激活后的释药曲线(n=3);C) 载药血小板表面关键蛋白的蛋白质印迹测定;D) 载药血小板主动迁移并粘附肿瘤细胞,标尺:20 μm;E) 载药血小板对小鼠黑色素瘤细胞的细胞毒性试验(n=3);F)与G) 载药血小板刺激小鼠CD8+ T细胞增殖情况(n=3);H) 载药血小板的体内药代动力学曲线(n=3)。

血小板偶联药物同样在转移性黑色素瘤以及术后切除黑色素瘤小鼠模型中显示出抑制肿瘤的效果。与直接静脉注射游离药物相比,通过静脉注射血小板偶联药物显著增加了药物在肿瘤肺部转移灶和术后切除肿瘤部位的积累。此外,通过监测肿瘤生长曲线及小鼠生存期,发现血小板偶联药物能够明显抑制肿瘤生长,延长了小鼠生存期。


为了探究该治疗策略的免疫学效应,研究人员分析了给药后小鼠血液中的细胞毒性T细胞(CD8+ T细胞)、自然杀伤细胞(NK 细胞)和脾脏中的中央记忆细胞毒性T细胞、幼稚细胞毒性T细胞的占比,发现均具有显著提升。同时,血浆中与抗肿瘤效应相关的细胞因子IFN-γ和TNF-α浓度也相应上升。


该工作报道了一种新的药物与细胞偶联的方法,该策略基于细胞与载药脂质体之间的一步膜融合方法,能够以快速、有效的方式实现不同药物在同一细胞上的共同负载。同时,该方法制备的血小板偶联药物依旧保持了相应生物活性,在小鼠肿瘤模型中显示出良好的治疗作用,并且该平台技术具有进一步拓展应用于其他偶联药物制备的潜力。

文信息

Platelet-Drug Conjugates Engineered via One-step Fusion Approach for Metastatic and Postoperative Cancer Treatment

Zhengjie Zhao, Yinxian Yang, Tao Sheng, Yuhang Bao, Ruixi Yu, Xinmin Yu, Shuangxu Jia, Qing Wu, Chaojie Zhu, Xinyuan Shen, Wentao Zhang, Ziyi Lu, Kangfan Ji, Xiaofeng Chen, Xinyun Jiang, Prof. Yuqi Zhang, Prof. Zhen Gu, Prof. Jicheng Yu


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202403541




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