创制三维结构的双环[n.1.1]烷烃骨架对平面的芳烃进行等排置换可提高药物的药代动力学性能，并可突破专利壁垒开发新药。这激发了合成化学家们对双环丁烷（BCB）环加成化学的研究热情。虽然BCB与2π-组分的(3+2)环加成反应已被大量报道，但是BCB的(3+3)和(5+3)环加成反应仍是挑战性难题 （图1a）。硫是药物结构修饰的常用元素。2020年销量排名前200的小分子药物中，含硫药物占比高达25%。例如硫杂双环[3.1.1]庚烷（S-BCHeps）曾被用于血栓素A2类似物的设计合成中（图1b）。最近，Glorius在《Science》上则报道了首例BCB与噻吩的高阶(5+3)环加成反应构建硫杂桥环（图1c）。因此发展BCB的(3+3)和(5+3)发散环加成策略从同一原料出发原子经济性构建硫杂桥环尤其是S-BCHeps衍生物具有重要意义。

湖南大学冯见君教授课题组致力于双环丁烷环加成反应和等排体设计合成研究。近日，该课题组实现了路易斯酸催化的氮杂芳环鎓1,4-两性离子硫醇盐和双环丁烷的(3+3)和(5+3)环加成反应发散合成硫杂双环[n.1.1]烷烃衍生物（图1d）。

在Ni(ClO)₄催化下，一系列BCB底物可与(异)喹啉/哒嗪鎓硫醇盐顺利发生（5+3）环加成反应，产率高达96%。此外，作者设计合成了含咪唑基团的酰基BCB底物，使用Zn/Ph-Pybox催化体系实现了首例Lewis酸催化BCB的不对称去芳构化（5+3）环加成反应（图2）。

有趣的是当使用吡啶鎓硫醇盐为底物，在Sc(OTf)₃催化下与BCB反应则专一性得到形式（3+3）环加成产物—硫杂双环[3.1.1]庚烷（S-BCHeps）衍生物 （图3）。矢量分析表明：多取代的S-BCHeps衍生物可以作为1,2,3,5-四取代的苯的潜在生物电子等排体。考虑到二苯甲酮骨架普遍存在药物活性分子中（图3D），作者还实现了BCB芳基酮与吡啶鎓硫醇盐的（3+3）环加成反应构筑了二苯甲酮潜在的硫杂桥环等排体（图3B）。利用该方法学以BCB 1cc为底物一步制备止痉挛的药Pitofenone的三维（3D）类似物说明了该方法的实用性和潜在应用价值。

此外，与南京大学王国强教授DFT计算合作，作者提出反应的可能机理以及调控(3+3)和(5+3)环加成反应的关键因素：BCB与喹啉鎓硫醇盐的（5+3）环加成反应得到动力学控制的产物；与吡啶鎓硫醇盐的（3+3）反应则得到热力学控制的产物(图4)。

总之，冯见君教授课题组报道了路易斯酸催化氮杂芳环鎓1,4-两性离子硫醇盐和双环丁烷的形式(3+3)和(5+3)发散环加成反应为硫杂桥环的高效构筑提供了一类新颖的方法，进一步拓展了双环[n.1.1]烷烃骨架的化学空间。