给大家介绍一篇发表在JACS上的文章“Use of a Cyclic α-Alkylidene-β-Diketone as a Cleavable Linker Strategy for Antibody-Drug Conjugates”，文章的通讯作者是奥克兰大学的Iman Kavianinia和Margaret A. Brimble，他们的研究方向关注于ADC药物和天然产物药物。
抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs)在癌症治疗中发挥着越来越重要的作用，它结合了抗体药物的精确性和细胞毒性药物的效力。为了实现抗体靶向到肿瘤相关环境后的药物释放，有必要发展可裂解接头用于在ADC完成靶向作用后将细胞毒性药物释放成具有药物活性的形式，以往采用的二硫键作为可裂解linker利用了胞质中的谷胱甘肽含量较高的特点，使得药物可以在细胞内裂解，但二硫键链接子容易受到硫醇的影响，依然容易导致细胞外的非特异性裂解，所以在本文中，作者发展了一种α-亚烷基-β-二酮的linker，具有更强的稳定性，并且可以在细胞质中还原释放。这种连接子的工作原理是，在可裂解接头附近放置一个叠氮官能团，使得其可以响应肿瘤细胞中的还原环境，从而暴露出亲核的胺基，该胺基可以和邻近的亚烷基发生分子内氮杂-Micheal环化反应，进而导致发生连接子裂解和药物的释放。这一连接子的设计关键在于其在正常条件下的稳定性和在还原性环境下释放的效率。所以作者设计了胺基与亚烷基之间不同长度的连接子，并在10mM DTT条件下评价linker的裂解效率。最终发现构建体23，即通过两个亚甲基连接叠氮和亚烷基的组合能最好的释放目标药物，且这一分子不会在外加氨基的条件下自发裂解，展现了该连接子的良好稳定性。最后，为了证明这一接头的可靠性，作者将药物MMAE和西妥昔单抗偶联，该药物展现出在SKOV3和OV90卵巢癌细胞中的细胞毒性。总之， 本文发展了一种可用于ADC药物设计的可裂解连接子，可为面向癌症的ADC药物设计提供新的思路。文章链接：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01692-4原文引用：DOI：10.1038/s41589-024-01692-4
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