▲第一作者：徐俊
共同通讯作者：许华建、张琪
通讯单位：合肥工业大学、合肥大学
论文DOI：10.1038/s41467-024-51519-y
含CF2的烯烃结构是一类重要的结构单元，其作为醇、氨基、硫醇或羰基的生物电子等排体，在药物设计中起着关键作用（图1A）。通过简单易得的原料实现多种含CF2烯烃的合成具有重要的应用价值。传统方法主要是通过使用预合成二氟甲基化试剂进行亲电取代、亲核取代、自由基途径或二氟卡宾插入。从单一起始原料模块化合成多种含CF2结构单元化合物的方法仍然有待开发。目前，仅有极少已知方法能够实现可调控地选择性合成此类具有药用价值的分子，例如，2022年南京大学史壮志教授课题组报道了一种铑催化偕二氟联烯与硫醇的区域选择性亲核加成反应，形成两种不同结构的含CF2烯烃化合物(图1B)。含氟有机硼化合物作为有机合成中的新型合成子，易于将C-B键转化为各种类型的官能团，为目标分子的合成提供新的思路。近年来，含氟有机硼化合物的构建吸引了广泛研究兴趣，Hosoya、Shibata、Ito、Fu、Song、Cho等在构建含C(sp²)-B键（例如β/γ/δ/ε取代的C-B键）的偕二氟烯烃方面取得了显著成果（如图1C所示）。虽然已经取得了长足的进展，但开发一种能够高效且选择性地构建具有精确数量硼酸酯基团的氟化有机硼骨架的统一反应体系，仍具有极高的科学价值与应用潜力。基于此，本文报道了一种铜催化三氟甲基炔烃的高度可调控脱氟硼化及加氢脱氟反应(图1E)。该反应的特点是原料易得、化学和区域选择性高、底物范围广、官能团耐受性好。本研究的亮点在于建立高效的统一催化体系，该体系克服了炔烃因高反应性和多加成位点而在选择性合成目标分子时面临的复杂性和不确定性。实现了从单一原料出发，精准调控生成四种含氟化合物。这些化合物作为重要平台，能进一步转化为传统方法难以合成的多样化氟代分子。该成果近期发表于《Nature Communications》（DOI: 10.1038/s41467-024-51519-y），第一作者为合肥大学徐俊副研究员，通讯作者为合肥工业大学许华建教授和张琪副研究员。
图1三氟甲基炔烃脱氟硼化的研究背景和挑战作者们使用三氟甲基炔烃联苯1a和B2pin2 2a为模型底物，通过一系列条件优化反应确定了在同一反应体系下制备四种不同含氟化合物的最优反应条件（表1）。
表1. 反应条件优化接着，在最优反应条件下，对底物范围进行了考察。在条件A下，反应具有很好的耐受性（图2）。一系列苯环上含有不同取代基的三氟甲基炔烃化合物均能以中等至良好的收率得到所需要的二硼化产物（3-13）。此外，通过简单地改变反应条件，这种转化不限于芳香三氟甲基炔烃，二硼化产物也可以从未活化的脂肪族三氟甲基炔烃中获得（14-17）。
图2. 二硼化偕二氟烯烃底物范围接下来，作者们考察了条件B生成单硼化产物的底物范围。由于单硼化的偕二氟烯烃在柱色谱分离过程中固有的不稳定性，使用有机溴化物和单硼化合物的偶联反应来产生一系列具有偕二氟乙烯基基序的化合物，有效地展示了它们的合成多样性。首先，探究了芳基取代的三氟甲基炔烃的范围（图3，上）。羰基(18-19)、萘(20)、酰胺(21)、苯并噻吩(22)、卤素(23)、酯(24-25)、醚(26)和硫醚(27)以及萘基(28)，在条件B下都具有良好的耐受性，以中等至良好的产率得到相应的产物。接下来，又对有机卤化物的范围进行了研究（图3，下）。芳基溴化物上取代基的电子效应对该交叉偶联反应的影响很小。带有缺电子、电子中性和富电子底物的芳基溴化物在该转化中都是相容的，使得能够以31%-63%的产率产生相应的偕二氟烯烃产物(29-45)。具有活性醛(43)或胺(45)基团的芳基溴化物以及杂芳基溴化物，包括喹啉、噻吩、呋喃、吡啶等，在该反应条件下都取得了中等至良好的产率 (46-51)。除了芳基溴代物，苄基氯、烯基溴和烯丙基溴代物在这些反应中也是兼容的，以中等产率提供相应的产物(52-54)。此外，观察到当在条件B下使用烷基取代的三氟甲基炔烃作为底物时，主要形成硼氢化副产物。在仔细调节反应条件后，也可以以良好的产率获得烷基取代的三氟甲基炔烃的单硼化产物(15b，16b)。值得注意的是，Bpin基团在这些单硼化产物中的位置不同于芳族化合物中的位置，因为烯丙位C(sp3 )-Bpin键的反应性低于烷基取代产物中C(sp2 )-Bpin键的反应性。
图3.单硼化偕二氟烯烃及与有机卤化物的Suzuki-Miyauar偶联反应的底物范围随后，对条件C下的底物范围进行了进一步研究（图4，上）。条件C对苯环上的大量官能团表现出显著的耐受性，例如苯基 (5)、醚(56)和硫醚(58)、羰基(57)、酯(59)、酰胺(60)、噻吩(64)和萘(65)，并且以较高的产率获得了相应的产物。值得注意的是，含有敏感官能团的底物，如溴(良好离去基团，55)也具有高的区域和化学选择性，允许化合物通过交叉偶联反应进一步转化。带有稠环(61，62)和杂环的分子例如苯并噻吩(63)和喹啉(66，67)也成功地反应，以高产率产生了相应的偕二氟烯烃。从上述结果中得到启发，并认识到二氟甲基(-CF2H)在制药科学中的重要性，作者们在微调反应条件后，通过一锅两步法在条件C的基础上以65%的产率合成了二氟甲基化产物68(条件D)，并在此条件下以中等至良好的产率成功地获得了一系列二氟甲基化烯烃(69-84)（图4，下），证明了与各种电性的基团都具有良好的兼容性。
图4.偕二氟烯烃和二氟甲基烯烃的底物范围为了突出该方法对生物活性化合物或药物分子后期功能化的应用潜力，作者们在标准条件下对雌酮进行了衍生化评估。在四个标准条件(85-89)下成功地以良好的产率获得了相应的雌酮衍生物。这些结果强调了高度可切换脱氟硼化和加氢脱氟方法突出的官能团耐受性，从而加强了它们在快速有效合成生物活性分子的氟/硼类似物中的潜在应用，有助于在药物研发过程中加速有前途的候选药物的发现(图5A)。为了进一步证明这些转化的实际应用，作者进行了一系列涉及四种类型产品的转化，这使得能够产生具有更复杂结构的多种氟化分子(图5B) 。
图5.生物活性分子衍生化及转化为了探究可能的反应机理，作者们进行了一系列机理实验。首先，将1a与B2pin2 (1.0 equiv.)在室温下的标准条件A下反应，以75%和13%的产率获得单硼化的化合物102和103以及少量的烯烃104(11%) (图6A，A)。为了评估这些反应的潜在活性中间体，分别在标准条件A-C下使用化合物102-104作为起始原料。令人惊讶的是，只有化合物102能够以优异的产率成功地提供二硼化产物3、单硼化化合物4和偕二氟烯烃5(图6A，b–f)；这些实验的结果推断化合物103和104不是这些转化的中间体。随后，在标准条件B下监测中间体102和产物3、4的产率随时间的变化，并观察到4的产率随着反应的进行而逐渐增加；同时，化合物102和3的产率最初在最初的10分钟内显著增加，但此后逐渐降低(图6B)。这些结果进一步证实了化合物102在初始转化中充当关键中间体的作用。随后，作者们进行一系列对照实验以证实化学计量的Phen在化合物3的进一步化学选择性加氢脱硼以产生单硼化产物4中的重要性(图6C)。当化合物3在仅存在碱MeOLi的条件下用作原料时，它经历了进一步的加氢脱硼，尽管没有选择性。然而，当只有化学计量的Phen或CuSCN (10mol%) + Phen (1 equiv.)加入反应体系中时，二硼化产物3选择性地经历苄基硼酸酯基团的脱芳基化，产生单硼化产物4，尽管产率相对较低。值得注意的是，同时加入甲醇(2 equiv.)和Phen (1 equiv.) 甚至在不存在CuSCN的情况下也能显著提高3的加氢脱硼的效率和选择性。上述所有结果清楚地证明了化学计量的Phen在提高加氢脱硼过程的选择性中的关键重要性。为了证实微量水的作用，我们进行了氘标记实验(图6D)。当1a和B2pin2 2a在D2O (10 equiv.)存在下反应时。在A-D条件下，获得相应的氘代产品105-108，氘结合率为80-95%。这证实了H2O是脱氟硼化和加氢脱氟过程中必需的质子源。
图6.机理实验基于以上机理实验，作者们提出了一种可能的反应机理（图7）。反应以Cu-B物种对三氟甲基化炔烃中碳碳三键的区域选择性插入开始，生成的烯基亚铜中间体随后与水发生质子化生成中间产物102。条件A下，102经二次硼化和β-F消除得产物3；条件B下，增加Phen和碱量使3在苄基位选择性脱硼得到4；条件C下，增强碱性和提高反应温度使4脱硼得到5；条件D下，一锅两步法获得二氟甲基化产物68。作者证实通过调整配体和碱的当量和强度，可以实现对反应化学和区域选择性的精确控制。
图7. 在四种实验条件下获得不同产物的可能机理过程紧接着，作者们对条件A和B下的反应过程开展了详细的理论计算研究，揭示了配体和碱调控的化学和区域选择性的来源（图8）。选择性决定步骤包括，Cu-Bpin对炔烃1的选择性插入，对中间体102的选择性插入，以及对3的选择性二硼化。条件A和B中（图8A, B），Cu-Bpin对C≡C键的插入过程，C1上更负的电荷有利于带正电的Bpin中B原子的进攻，两种条件下Bpin-C1成键均更优势。Cu-Bpin对102中C=C键的插入过程中，Bpin-C2成键由于能够避免两个Bpin基团之间的大位阻，而更为优势。条件A和B的主要差异在于3的二硼化选择性（图8C, D）。条件A，由于经历32.9 kcal/mol高能垒的A-TS9路径，阻止了3的脱硼化。条件B通过增加Phen和LiOMe的量，形成MeOLi-Phen促进3在苄基位（低能垒21.4 kcal/mol）脱硼化生成4，而乙烯基位脱硼化能垒较高。进一步脱硼4至5的能垒更高，故反应选择性地停在4。此机制揭示了配体和碱对3和4选择性生成起到关键作用。
图8.区域选择性和化学选择性控制机理。A，条件A和B下底物1中C≡C区域选择性插入步骤；B，在条件A和B下102的C=C双键的区域选择性插入步骤；C，条件A下3的脱硼机理；D，条件B下3和4的脱硼机理。综上所述，许华建/徐俊课题组报道了一例铜催化的、高度可切换的三氟甲基炔烃的脱氟硼化和加氢脱氟反应，实现了从单一底物选择性生成四种含CF2化合物的罕见实例。化学和区域选择性是通过简单地改变溶剂，碱和配体的数量来实现的。该方法的底物多功能性、与复杂分子的兼容性以及多种下游转化的潜力使其成为构建多功能含氟化合物骨架的一种有价值的方法。
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