芳烃C-H键功能化反应在有机化学中因其能迅速提升分子复杂性而备受关注。然而，尽管近年来C-H键功能化在天然产物合成及药物分子后期修饰方面取得了显著进展，实现选择性强、反应条件温和的C-H键功能化仍然面临巨大挑战。传统的芳香族亲电取代反应（SEAr）已在芳烃功能化中占据主导地位，而通过亲核芳香取代（SNAr）进行直接C-H键功能化的例子却凤毛麟角。这主要是由于SNAr反应通常需要电子吸引基团的参与，以促进Meisenheimer中间体的形成并促使氢负离子离去。（图1a）氮元素广泛存在于生物活性分子、手性配体及催化剂中，如何高效合成含氮结构一直是化学家们追求的目标之一。在此背景下，本研究旨在探索一种基于氮烯转移反应的芳烃C-H键功能化新途径，使用铱金属氮烯体（iridium nitrenoid）作为催化剂，利用芳基叠氮化物作为氮烯前体，开发一种全新的C-H键功能化策略。
图片来源：Nature Catalysis
本研究发展了一种铱金属氮烯体催化的芳烃C-H键功能化新策略，通过引入氮烯转移反应，实现在温和条件下对芳香环进行高选择性、立体选择性的C-H键功能化。（图1c）研究选择了简单的苯基叠氮化物与各种亲核试剂作为反应底物，旨在探索铱金属氮烯体在此类反应中的作用机理。通过密度泛函理论（DFT）计算和实验验证，（图2）研究揭示了反应的具体机理，即铱金属氮烯体形成过程中芳香环的电负性增强，使其能够顺利发生SNAr反应。
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为进一步验证该策略的普适性，研究团队设计了一系列手性催化剂，并成功实现了手性2-氨基-2′-羟基-1,1′-联萘基（NOBIN）类化合物的高对映选择性合成。研究通过调节催化剂的结构，特别是引入手性噁唑啉配体，有效提高了反应的选择性和收率。实验结果表明，这种铱金属氮烯体催化的C-H键功能化策略在合成手性联萘基结构方面具有广泛的应用前景。
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该研究为芳烃C-H键功能化开辟了新路径，特别是在亲核芳香取代反应领域。通过使用铱金属氮烯体作为催化剂，不仅提高了反应的选择性，还拓展了反应的底物范围，使得在温和条件下实现复杂结构的高效合成成为可能。这种方法特别适用于含氮分子的合成，对于医药化学、材料科学和手性催化剂的开发具有重要意义。此外，研究中开发的手性催化剂在NOBIN类化合物的合成中表现出优异的对映选择性，为进一步发展高效手性合成方法提供了新的思路。这一发现不仅有助于理解氮烯体在C-H键功能化中的作用机制，也为未来开发新的C-H键功能化反应奠定了基础。该研究的成功实施表明，氮烯体催化的SNAr反应具有广阔的应用前景，必将推动C-H键功能化领域的进一步发展。
标题：Iridium nitrenoid-enabled arene C−H functionalization
作者；Liang-Wen Qi1, Torben Rogge *2, K. N. Houk *2 & Yixin Lu *1
链接：https://doi.org/10.1038/s41929-024-01207-3
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