Nature | 短期禁食后再喂养通过多胺增强肠道干性

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推荐一篇发表在Nature上的文章,文章的题目是: Short-term post-fast refeeding enhances intestinal stemness via polyamines。通讯作者是麻省理工学院的Ömer H. Yilmaz副教授和德国埃森大学医院皮肤科和德国癌症协会的Alpaslan Tasdogan研究员。Yilmaz副教授研究饮食干预对肠道干细胞、免疫系统和癌症的影响。Tasdogan研究员的研究方向是肿瘤转移的分子调控机制,以及开发新的代谢工具来研究体内的癌症代谢。


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禁食已被证明可以改善健康、延长寿命并促进多种生物体的组织再生。然而,禁食和禁食后再进食如何影响干细胞和肿瘤形成,尚未被深入研究。本研究的主要目的是揭示禁食后重新进食对肠道干细胞增殖和肿瘤形成的影响,并探究其潜在的机制。
作者设置的小鼠实验包括4组:自由饮食组,禁食组,1天禁食后1天进食,以及1天禁食后3天进食。作者前期结果表明,1天禁食后1天进食组的肠道干细胞增殖能力增加,说明禁食后再喂养会对肠道干细胞的增殖产生影响。接着,作者用Lgr5(肠道干细胞marker)-IRES-creERT2(tdTomatoLSL)小鼠模型作为研究模型,通过他莫昔芬激活肠道干细胞及其后代的td-Tomato标记,结果显示,1天禁食后再喂养1天组小鼠的tdTomato阳性程度显著增加,说明快速喂食后的肠道干细胞增殖能力变强。此外,在辐射损伤后,再进食1天组小鼠对肠道干细胞介导的修复效果最大。
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接着,作者试图评估禁食后再喂养是如何影响PI3K和mTORC1通路的,作者观察到磷酸化的AKT蛋白,磷酸化的S6和磷酸化的4EBP1在再喂养阶段表达量均显著增加,表明再喂养诱导胰岛素-PI3K-AKT-mTORC1信号传导。为确定进食状态下mTORC1的重要性,作者用mTORC1的抑制剂雷帕霉素处理小鼠,结果表明雷帕霉素的处理抑制了再进食促进的肠道稳态。
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为进一步了解mTORC1活化对肠道干细胞的影响,作者将雷帕霉素处理前后的流式分选的肠道干细胞及其祖细胞进行单细胞RNA测序分析,找到了会被雷帕霉素影响的细胞群,以及差异表达蛋白,从中发现了鸟氨酸转氨酶(Ornithine amininotransferase, OAT)。OAT是一种线粒体酶,其催化产生的鸟氨酸水平变化依赖于mTORC1,这些结果表明再进食刺激了mTORC1依赖性OAT-鸟氨酸轴,从而促进了损伤后肠道干细胞介导的修复。进入尿素循环和多胺合成是鸟氨酸的两种可能的下游代谢命运,而多胺合成相关基因以mTORC1依赖的方式显著上调,说明鸟氨酸是通过多胺合成途径对mTORC1的活性产生影响。最后,作者还研究了禁食后再喂养对肠道肿瘤发展的影响,结果显示禁食后再喂养会使Lgr5+肠道干细胞失去肿瘤抑制基因APC,从而导致肠道肿瘤发生率增高。
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总之,这项研究揭示了禁食后重新进食对肠道干细胞增殖和肿瘤形成的显著影响,并提供了关于多胺代谢在这一过程中作用的新见解。这些发现对于理解禁食和重新进食对健康和疾病的影响具有重要意义,并为未来的研究和临床应用提供了新的方向。
本文作者:YSL
责任编辑:LYC
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-024-07840-z
文章引用:DOI:10.1038/s41586-024-07840-z




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