在药物研发的过程中，化学分子的结构修饰与合成一直是提升药物活性和药理性质的关键。近年来，含氟功能基团，特别是二氟甲基（CF2H）基团的引入，因其能够显著改善药物分子的代谢稳定性、疏水性和生物活性，成为一种非常重要的修饰手段。CF2H基团不仅作为一个亲脂性氢键供体，还被视为羟基、硫基和氨基等常见功能基团的生物等排体，因此被广泛用于药物设计中。许多药物分子都因引入CF2H基团而提升了药代动力学性能，这进一步推动了对二氟甲基化反应的需求。尽管已有多种催化剂（如铜、钯和镍）被用于二氟甲基化的研究，（图1b）但在复杂药物分子的末端二氟甲基化仍面临挑战。传统方法通常需要对芳香烃进行预功能化处理，例如溴化或硼化，这不仅过程复杂，还可能导致异构体混合物的生成。因此，开发一种能够直接、高选择性地引入CF2H基团的新策略，尤其是在药物分子末端，不需要特殊功能基团或导向基的参与，具有重要意义。
图片来源：ACS Catalysis
本研究开发了一种新的钯催化交叉偶联方法，能够从芳基硫鎓盐出发，构建芳基二氟甲基和芳基二氟甲酮。（图1e）该方法通过钯催化的Negishi型耦合和C1插入反应，分别实现了选择性的二氟甲基化和二氟甲酰化反应。在具体的实验过程中，研究团队首先优化了反应条件，确认了钯催化剂、配体以及二氟甲基试剂在该转化中的必要性，并探索了不同溶剂和温度条件下反应的效果。最终，他们成功地将一系列带有不同功能基团的芳基硫鎓盐转化为目标产物，并证明了这种方法对复杂药物分子末端改造的适用性。本研究通过开发一种创新的钯催化交叉偶联方法，不仅解决了现有二氟甲基化反应中对预功能化处理的依赖，还大幅提升了反应的选择性和效率。这一新方法在药物分子末端的改造中展示出广泛的适用性，能够为药物研发提供更为简便且高效的化学工具。此外，研究进一步展示了二氟甲酮作为构筑模块的多样性，能够通过简单的一步操作转化为多种含有二氟甲基结构单元的化合物。这种转化的多样性为新药设计和开发提供了极大的潜力，也预示了该方法在未来制药领域中的广泛应用前景。
标题：Pd-Catalyzed Divergent Site-Selective Difluoromethylation and Difluoromethylcarbonylation of Aryl Sulfonium Salts
作者：Xujuan Jiang, Wenbo Gong, Xiaoxun Li, Sitian Wang, Zongyi Gu, Yuhao Yang, and Xiaojun Zeng*
链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.4c02975
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