分享一篇发表在Science上的文章“Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies”，通讯作者是来自斯坦福大学的Katrin I. Andreasson教授，该课题组的研究方向是先天免疫反应在神经系统疾病发生发展中的作用。

阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，病理特征包括错误折叠的淀粉样蛋白和tau蛋白的积累以及小胶质细胞功能障碍等。这些不同病理中有一个特征是共有的：脑葡萄糖代谢的持续下降，例如星形胶质细胞和小胶质细胞代谢明显中断。其中，星形胶质细胞与神经元的比例约为1:1，对神经递质浓度的调节和神经元的生物能量支持至关重要。星形胶质细胞可以产生乳酸并输出到神经元，为线粒体呼吸提供燃料并支持突触活动。

最近的研究表明，一种在星形胶质细胞中表达的酶吲哚胺-2,3-双加氧酶1 (IDO1)在多种神经退行性疾病中发挥作用。IDO1是将色氨酸(TRP)代谢为犬尿氨酸(KYN) 的限速酶，而代谢产物KYN通过与芳烃受体(AhR)的相互作用，抑制炎症和肿瘤环境的免疫响应。IDO1的活性在多种免疫原性刺激下上调。在大脑中，IDO1在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，但在神经元中不表达，并且在炎症刺激下浓度增加。

作者研究了星形胶质细胞IDO1是否在Aβ寡聚物(oAβ)和tau低聚物(oTau)的处理下发生变化，发现在oAβ、oTau以及二者联合作用下，IDO1 mRNA大量表达并伴随着IDO1依赖性KYN的显著产生。选择性IDO1抑制剂PF06840003 (PF068)预处理可抑制IDO1介导的KYN生成。随后作者研究了IDO1激活的下游作用，发现代谢物KYN能与AhR结合并触发AhR向细胞核易位，诱导AhR与AhR核转运子(ARNT)二聚化以调节转录反应。在细胞核中，ARNT的浓度是有限的，它也可以结合缺氧诱导因子HIF1α（调节糖酵解基因转录并增加乳酸生成的转录因子），作者发现星形胶质细胞的AhR基因转录在oAβ+oTau刺激后增加，但在IDO1抑制下减少，此时IDO1抑制同时增加了糖酵解基因表达，并恢复相关代谢物的水平以及线粒体氧化磷酸化。这些数据均表明oAβ+oTau通过IDO1依赖的机制破坏星形细胞的葡萄糖代谢。

星形胶质细胞是大脑中糖原的主要储存库，它衍生的乳酸在学习和记忆功能中发挥作用。基于此，作者假设IDO1抑制可能会改善AD病理模型中的记忆缺陷和突触可塑性。为了证实这个猜想，作者用IDO1抑制剂PF068处理AD病理模型小鼠（APP/PS1），发现与细胞实验一致，IDO1抑制以剂量依赖的方式降低KYN并增加乳酸水平。进一步地，作者测试了PF068对IDO1的抑制逆转了APP/PS1模型小鼠在巴恩斯迷宫和新物体识别任务中空间记忆缺陷。随后经过大量的动物实验，作者都证明了IDO1抑制能恢复糖酵解和乳酸生成，来恢复阿尔茨海默病小鼠模型的记忆功能。

综上，本文作者报道了一种通过代谢调节来治疗AD的潜在方法，目前为癌症开发的IDO1抑制剂也许能用于治疗神经退行性疾病。