分享一篇最近发表在Bioconjugate Chem.上的文章，题目为Data-Driven Design of Novel Polymer Excipients for Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions。这篇文章的通讯作者是来自美国默克公司的Ashish Punia和罗格斯大学的Adam J. Gormley教授。
在制药领域，大约90%的活性药物成分（API）存在水溶性差和生物利用度低的问题。为了解决这一问题，无定形固体分散体（ASD）技术将疏水性API嵌入聚合物赋形剂中，以防止药物结晶，进而提高溶解度和生物利用度。然而，目前市场上可用的商业聚合物赋形剂种类有限，且成功ASD配方的结构-功能关系尚未充分研究。因此，开发新型聚合物赋形剂以增强ASD性能具有重要意义。
本研究旨在通过数据驱动的方法来设计新型聚合物赋形剂，以形成具有高玻璃化转变温度（Tg）的ASD，从而提高药物的稳定性和有效性。高Tg值能够延长药物在非晶态下的存储时间，防止API的结晶化。作者通过探索聚合物特征如侧链几何形状、主链甲基化以及亲水-疏水平衡对Tg的影响，识别出设计高Tg共聚物的关键因素。
为了训练一个机器学习模型来映射共聚物和ASD的结构-功能关系，作者通过自动化PET-RAFT聚合构建了一个包含50种ASD共聚物库，包含了18种之前报道的共聚物和32种新合成的共聚物（图1），其中HPA、HPMA为亲水性单体，其余为疏水单体，作者主要调整了亲疏水的比例、主链甲基化和疏水基的大小。作者使用普鲁布考（Probucol）作为API模型药物，使用差示扫描量热法（mDSC）分别测试了负载和未负载20% probucol的情况下，共聚物和ASD混合物的Tg。 当没有载药时，Tg与疏水单体含量成高度线性关系（图2A）。主链甲基化的共聚物比骨架未甲基化的共聚物具有更高的Tg，这与共聚物刚性增加导致Tg增加理论相符。疏水单体的侧链几何形状也会大大影响Tg趋势，对于线性的疏水单体（BA、BMA、MA和HA），Tg随疏水单体含量的增加而降低；而侧链带支链或环状的疏水单体（TBMA、TBA和CHA），其Tg随疏水单体含量的增加而增加。因此，作者认为骨架是否甲基化、侧链几何形状和亲疏水比例对于Tg影响巨大，有可能作为模型特征来用机器学习预测。在添加20% probucol的ASD中，与单独共聚物相比，有类似的趋势，但Tg随疏水单体比例变化的线性度略微降低（图2B）；药物与共聚物之间可能会有复杂的相互作用，导致Tg可能会发生变化。图2. 共聚物（A）和负载probucol的ASD（B）Tg随疏水单体变化趋势 作者根据共聚物的特征和组成，利用机器学习算法分别拟合分析共聚物和ASD的Tg。作者尝试了不同模型，发现随机森林回归模型在这个体系中表现最佳，尽管数据集很小，但最终模型R2都可以达到0.8以上。在模型特征重要性分析中，作者发现对模型最重要的三个特征是亲水性单体骨架是否甲基化、侧链几何形状和亲疏水投料比（图3）。 总的来说，本研究通过数据驱动的方法，成功识别了影响ASD Tg的关键聚合物设计特征，并证明了使用机器学习模型预测Tg的可行性。这种方法不仅为开发高效的药物非晶固体分散体赋形剂提供了一个科学的指导，还显著缩短了实验设计的周期，提高了研究效率。未来，这些研究成果有望应用于更广泛的药物开发领域，为治疗难溶性药物提供更有效的解决方案。DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.4c00294Link: https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.4c00294
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