介绍一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章“Engineering artificial non-coding RNAs for targeted protein degradation”，通讯作者是来自深圳市转化医学研究院的刘宇辰教授和来自北京大学第一医院的姚林教授。其中刘宇辰教授的主要研究方向是肿瘤生物学和医学合成生物学，姚林教授的主要研究方向是肿瘤转化研究。
靶向蛋白质降解是一类极具潜力的新型药物开发策略，该领域最常用的方法是蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），也逐渐发展出了如分子胶、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）为代表的其他新兴方法。而在本文中，作者创新性地将长链非编码RNA（lncRNA）引入靶向蛋白质降解体系，其思路主要基于此前的研究发现lncRNA可以通过泛素-蛋白酶体系统参与调节蛋白质稳定性，且lncRNA在各种细胞类型和组织的癌症发展中起着至关重要的作用，主要通过影响转录因子活性和作为组装转录调节因子的支架来参与调节基因表达。在作者设计的以人工lncRNA（alncRNA）为核心的降解系统中，alncRNA工具主要包含两个组成部分：1. 能够捕获蛋白质（包括靶标蛋白的转录因子）的RNA适配体；2. 包含 HOTAIR 的特异性结合片段，该片段可以与两个E3泛素连接酶相互作用。上述模块通过短核苷酸序列连接，以确保适配体和 lncRNA 的正确折叠。因此该alncRNA可以发挥与PROTAC分子类似的功能，即同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶实现更为广泛的靶蛋白泛素化和降解，且具有低毒性和非免疫原性。在实验中，作者首先测试了alncRNA分子的有效性，使用转染表达的GFP作为模型靶蛋白，评估了alncRNA可以结合的两种E3泛素连接酶Dzip3和Mex3b的效果，结果表明两种序列都可以有效降解GFP且Dzip3的降解效果更佳，因此在后续实验中作者主要集中研究Dzip3为核心的降解体系。随后，作者重点关注了alncRNA在肿瘤细胞中的治疗效果。作者使用alncRNA靶向c-MYC和NF-κB蛋白，在不同种类的肿瘤细胞系中都获得了良好降解效果，且经过处理后癌细胞凋亡率显著上升。作者还探究了alncRNA治疗对肿瘤细胞（尤其是膀胱癌细胞）迁移效果的影响，结果表明促进c-MYC和NF-κB的靶向降解可以有效抑制膀胱癌细胞的迁移能力。这些结果都说明了通过alncRNA实现癌症治疗的有效潜力，因此作者又进行了动物实验进行证明，通过将 alncRNA 封装在多合一腺相关病毒 （AAV）中，尾静脉注射后的小鼠中，其肿瘤的生长受到了显著的抑制，且膀胱癌肺转移也明显减少，证实了alncRNA作为靶向治疗方法的潜力。总的来说，本文基于非编码RNA设计了新的靶向蛋白降解策略，该系统通过泛素-蛋白酶体途径靶向降解致癌蛋白，具有巨大的治疗潜力。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01719-w文章引用：DOI：10.1038/s41589-024-01719-w
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