分享一篇发表在Nature Chemistry的文章，本文的通讯作者是来自东京大学理学院化学系的Hiroaki Suga和Yuki Goto教授，两位都从事有机化学和生物的交叉学科。本文中作者报道了一种合成的带有羟基单元肽方法。
天然产物肽骨架中含羟基的单元（Hhc）通过氢键约束了肽的结构，从而产生独特的生化性质，其中，含有γ-氨基-β-羟基酸的他汀类药物是天然环肽中最广泛的Hhc单元家族。因此，Hhc成为从头合成肽的一类有吸引力的构建块。核糖体翻译系统可以依赖模板产生各种长度确定的肽序列，因此研究者迫切地希望结合体外遗传密码重编程技术扩展核糖体底物的范围，产生切合需求的非标准肽。对于Hhc，由于γ-氨基的亲核力导致通常无法形成正确的Hhc-tRNA结构。本文作者提出了可容纳Hhc的从头合成肽策略。在α-/β-羟基酸引入掩蔽氨基，首先通过酯键结合到肽链，然后通过O-到N-酰基转移得到含有Hhc的肽。首先，作者设计了γN3βOH作为初始AzHyA底物，利用核糖体表达了相应大环肽。这里引入N-氯乙酰酪氨酸作为起始密码是为了与下游Cys发生闭环反应。在优化的条件下通过LC-MS表征了酯键结合和酰基转移的产物形式，转化较完全。
接下来，作者设计了在不同位置含有叠氮基团的α-羟基酸，发现叠氮越远，掺入环肽的效率越低。而通过引入距叠氮基团更近的第二个羟基，可以提高掺入效率。这说明该方法对结构有一定容忍性。
最后，作者做了两个应用验证。利用该方法以较高效率化学合成了他汀类衍生物，并用一锅法利用核糖体合成了含他汀类的和合成肽模拟物，可以抑制β分泌酶1。总之，本文提出了高效合成含有Hhc的环肽策略。
本文作者：WYJ
责任编辑：JGG
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-022-01065-1
文章引用：DOI：10.1038/s41557-022-01065-1
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