推荐一篇发表在cell上的文章，文章的题目是：Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy。通讯作者是来自莱布尼茨免疫疗法研究所的Jeremy G. Baldwin，Luca Gattinoni，以及来自哈佛医学院的Shiladitya Sengupta。过继性T细胞疗法在血液恶性肿瘤治疗中能取得很好的治疗效果,但对于实体瘤却疗效甚微，主要原因就是恶性的肿瘤微环境会破坏T细胞内正常线粒体的活性从而引起T细胞耗竭和肿瘤免疫逃逸，因此提高导入人体的T细胞线粒体功能的策略一直备受关注。之前有研究通过不同策略达到此目的，却由于这些方法往往只针对单一靶点而效果有限。近年来发现了胞间线粒体转移的现象，这一现象有助于修复受损细胞，也会被肿瘤细胞利用来窃取线粒体供自身成长。目前发现多种转移机制，其中最主要的转移机制就是利用隧道纳米管。本研究中，作者首先通过扫描电镜结果发现了骨髓间充质细胞(BMSCs)与CD8+ T细胞之间存在纳米管连接，且平均宽度很细的纳米管中存在扩大的区域可能正用于容纳和运输线粒体等细胞器。接着作者利用线粒体标记蛋白Mito-dsRed标记线粒体，并用Phalloidin Green标记F-actin，用DAPI标记DNA，共聚焦显微镜拍摄结果表明BMSCs通过与CD8+ T细胞建立的纳米管连接,实现了线粒体的转移。接着，作者又构建了共培养转孔系统，并通过镜下观察与分析、实时定量PCR分析以及遗传条带分析实验，进一步验证了线粒体从BMSCs向CD8+ T细胞的转移。与未共培养的CD8+ T细胞(CD8 mono)或未获得线粒体的CD8+ T细胞(Mito细胞)相比, 获得供体线粒体的CD8+ T细胞(Mito+细胞)表现出显著更高的基础呼吸和备用呼吸能力。通过将BMSCs的线粒体用溴化乙锭处理失活后，这种代谢适应性增强消失，排除了其他细胞质因子的影响。通过一系列基因差异化表达分析结果，研究者锁定了TLN2等参与胞间运输的基因与线粒体转移的联系。使用CRISPR-Cas9技术敲除T细胞或BMSC中的TLN2基因,都能显著降低线粒体转移效率,其中BMSC中TLN2敲除的影响更为显著。同时，通过qPCR结果发现T细胞激活可以上调BMSC中TLN2的表达，这些都表明了BMSC与T细胞之间的线粒体转移依赖于TLN2，且TLN2在BMSC端发挥了更关键的作用。接着作者探究发现，受到线粒体转移的CD8+T细胞导入小鼠体内可以使其获得更强的的实体瘤抑制能力并使得小鼠的生存周期延长，且其浸润肿瘤的能力与扩增能力都获得加强。单细胞RNA测序数据进行降维和聚类后的结果表明线粒体转移可以抵抗T细胞耗竭并促进T细胞的对肿瘤的效应能力。对于线粒体转移后的CD8+T细胞通过翻译抑制分析单细胞能量代谢（SCENITH），结果表明线粒体转移后的CD8+T总体代谢能力细胞代谢能力增强，但主要取决于组织定位的代谢谱未发生显著改变。最后，作者对于线粒体转移在CD19-CAR-T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中的作用进行了探究，实验表明，无论是对于血液瘤还是实体瘤，线粒体转移都能较好提高T细胞的肿瘤杀伤能力与耗竭抵抗。总之，线粒体可以通过纳米管从骨髓间充质细胞向CD8+T细胞中转移，且这种转移可以增强CD8+T细胞的代谢水平，并使得肿瘤微环境内的淋巴细胞与工程T细胞拥有更好的抵抗耗竭和抑制肿瘤的能力，这为肿瘤的免疫疗法提供了新的靶点与策略。原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00956-5原文引用：10.1016/j.cell.2024.08.029
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