在有机合成中，酮基自由基作为一种重要的反应中间体，能够扩展羰基化学的反应范围，实现逆极性反应（umpolung），即将电亲核性的羰基（C=O键）转变为亲核性的自由基。酮基自由基的生成传统上依赖于单电子还原途径，（图1A）这种方式需要较强的还原条件，因此限制了其应用。通常用于还原羰基化合物的还原剂，如SmI2，往往需超量使用，且对一些功能基团不兼容。此外，还存在需要深度还原电位的紫外光照射或电化学等条件。这使得在合成复杂分子时，酮基自由基的生成存在一定挑战。近年来，可见光光催化技术为酮基自由基的生成带来了新的希望。通过光催化能够有效地生成酮基自由基，尤其是在酸、金属络合物等催化剂的辅助下，能够降低电子转移的难度。然而，尽管这些方法取得了重要进展，酮基自由基的生成仍然面临条件苛刻、与一些功能团不兼容等问题。针对这些局限性，研究者们尝试开发一种不依赖强还原条件的新途径，从醛类化合物生成酮基自由基。本研究提出了一种全新的方法，通过亚砜酸盐作为氧化介质，首次实现了醛的原位活化，避免了传统单电子还原路径。（图1B）这种方法通过将亚砜酸根引入醛类化合物中，生成氧化活性较低的酮基前体，再通过氧化脱硫反应生成酮基自由基。这一创新性策略不仅有效绕过了传统方法的限制，还为酮基自由基与烯类的偶联反应提供了全新的解决方案。
图片来源：JACS
本研究的通过开发一种新型的氧化脱硫策略，实现了醛类化合物与烯类化合物的偶联反应。（图1D）这一策略利用亚砜酸盐（SO₂²⁻）与醛类化合物反应生成α-羟基亚磺酸盐，该中间体由于其较低的氧化电位，能够通过光催化氧化脱去硫基，生成酮基自由基。研究者以苯甲醛和4-乙烯吡啶为模型底物，在光催化剂eosin Y和蓝光LED的作用下，进行了系统的实验条件优化，成功地实现了酮基自由基与烯类化合物的偶联反应。此外，研究者还考察了不同醛类和烯类化合物的反应范围，并进一步研究了该反应的内在机理，提出了详细的反应路径。研究过程中，作者通过核磁共振氢谱（¹H NMR）对反应进程进行监测，优化了不同催化剂、溶剂和碱的使用条件，最终发现使用NaOH预处理亚砜酸盐可以有效提高反应收率。同时，反应通过光催化氧化过程实现了酮基自由基的生成和与烯的偶联。
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该研究突破了传统酮基自由基生成的瓶颈，提出了一种不依赖强还原剂的新方法，显著降低了反应的条件要求。这一新型的氧化脱硫策略不仅使用了廉价的试剂和温和的反应条件，还避免了传统强还原条件对功能团的限制，大大扩展了酮基自由基的应用范围。通过这一方法，研究者实现了多种芳香醛类化合物与不同烯类化合物的高效偶联反应，展示了其在复杂有机分子合成中的潜力。此外，该方法还为光催化领域提供了新的思路，即通过氧化脱硫生成酮基自由基，可以避免传统方法中对羰基化合物进行深度还原的要求。这不仅丰富了酮基自由基的生成途径，也为其他有机反应的开发提供了新的可能性。更重要的是，该反应条件温和，底物适用性广泛，为未来在药物分子合成、材料科学等领域的应用奠定了基础。
标题：Aldehyde–Olefin Couplings Via Sulfoxylate-Mediated Oxidative Generation of Ketyl Radical Anions
作者：Zhihang Li, Joseph A. Tate, and Adam Noble*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c10093
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