分享一篇发表在Nature上的文章：AARS1 and AARS2 sense l-lactate to regulate cGAS as global lysine lactyltransferases，通讯作者是浙江大学的张龙教授，他的课题组主要聚焦于细胞信号传导相关的研究。在这篇文章中，作者报道了AARS1/2作为细胞内广泛的赖氨酸乳酰转移酶，可以通过催化cGAS乳酰化调控其功能。
作者关注到，人巨细胞病毒（HCMV）感染患者和L-乳酸酸中毒（LA）患者的血清中具有更高浓度的L-乳酸，同时cGAMP和IFNβ水平显著降低，二者具有显著的负相关关系。通过体外实验，作者发现将L-乳酸和细胞裂解物一起与重组人或小鼠cGAS蛋白孵育会降低cGAS催化cGAMP产生的活性，并且这种活性的降低与cGAS上的乳酰化密切相关。细胞实验也表明，L-乳酸处理会提高cGAS的乳酰化水平，同时降低cGAS的催化活性。为了鉴定细胞内负责感知L-乳酸和催化cGAS乳酰化的基因，作者进行了全基因组CRISPR筛选。结果中，表达丙氨酰-tRNA合成酶AARS1/2的基因高度富集。AARS1/2能够与L-乳酸结合，亲和力与L-丙氨酸接近。并且敲低AARS1/2会明显抑制蛋白质组整体乳酰化信号，过表达AARS1/2也可以增加蛋白质组的乳酰化水平，说明AARS1/2可以感知细胞内的L-乳酸并控制整体蛋白质赖氨酸乳酰化。接下来，作者通过体外实验证明，AARS1/2以L-乳酸和ATP为底物，通过两步反应催化赖氨酸乳酰化的形成。作者进一步证明在体内，是AARS2介导了cGAS的乳酰化和失活。随后，为了明确乳酰化对cGAS的影响，作者开发了一套遗传密码子拓展正交系统，用于将乳酰化赖氨酸插入重组cGAS中。通过这一方法，作者证明了乳酰化会使cGAS从结合DNA变为排斥DNA，从而消除cGAS的液液相分离和酶活性。最后，作者也通过一系列动物实验证明了cGAS乳酰化会在体内发挥免疫抑制功能。总的来说，这篇文章发现AARS1/2感知细胞内L-乳酸水平并作为乳酰转移酶控制整体赖氨酸乳酰化水平，并通过乳酰化介导cGAS失活，发挥免疫抑制功能。文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07992-y
原文引用：DOI：10.1038/s41586-024-07992-y
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