推荐一篇发表在Science上的文章“Relocalizing transcriptional kinases to activate apoptosis”，本文的通讯作者是来自MD安德森癌症研究中心的Michael R. Green研究员，哈佛大学的Gerald Crabtree教授和Nathanael S. Gray教授，主要研究方向为肿瘤治疗及染色质调节。在本文中，作者开发了一种双功能分子，用于实现转录调节激酶CDK的细胞定位从而实现对B细胞淋巴瘤的治疗。

激酶是细胞中信号转导的中心节点，许多癌症依靠激酶突变或过表达来维持异常的增殖和存活。因此，激酶已经被作为抗肿瘤治疗中的重要药物靶点。目前大多数靶向激酶的药物是抑制剂，而在本文中，作者希望通过改变激酶的定位实现肿瘤治疗。在设计思路上，作者希望发展一种双功能分子，第一个部分是靶向转录调节因子BCL6，BCL6是抑癌基因的转录抑制剂因子，靶向BCL6可以破坏沉默复合物，而与此同时通过另一端的配体招募激酶CDK9从而持续磷酸化RNA聚合酶II以促进凋亡基因的转录，从而实现肿瘤的杀伤。他们将这种分子称为CDK转录/表观遗传学邻近化学诱导剂（CDK-TCIPs）。

为实现这一目标，作者首先构建了一个双功能配体库，其中CDK9抑制剂和BCL6配体通过不同长度的linker连接。通过分别评价促进BCL6与CDK9的邻近（FRET实验）、促进BCL6诱导的GFP转录以及对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的杀伤效果这三个方面筛选得到了先导化合物CDK-TCIP1，另外作者也对两个配体进行化学衍生制备了阴性对照化合物Neg1和Neg2。通过细胞毒性实验，作者证明了双功能分子的细胞毒性要比两个抑制剂同时加入要更高，IC50约为二者同时加入的1/55，而阴性对照则没有杀伤效果。此外，通过改变linker的长度，作者也发现只有当BCL6抑制剂与CDK9抑制剂SNS-032相连接的时候，其形成三元复合物的能力是与细胞杀伤的能力正相关的。并且通过促GFP转录实验，作者也证明了CDK-TCIP1具有抑制BCL6从而促进其下游基因转录的作用。另外，转录组学实验结果也表明CDK-TCIP1处理后可以增加促凋亡基因的转录。

此外，作者也采用理性设计的策略对CDK-TCIP进行了优化，他们采用了一个更加刚性的linker以改善CDK-TCIP1 的药代动力学特性，并开发了CDK-TCIP2。作者也采用小鼠模型评价了CDK-TCIP2抑制生发中心（GC）中B细胞增殖的效果。他们发现给药后CDK-TCIP2确实可以降低GC中B细胞的比例。最终，作者也进一步将CDK-TCIP扩展到了 CDK12 和 CDK13 ，开发了CDK-TCIP3，证明了这一策略对于不同激酶的普适性。

总的来说，在本文中作者发展了一种双功能分子策略，用于使激酶与转录调节因子邻近，通过改善激酶的定位来促进凋亡因子转录，从而起到肿瘤杀伤的效果。

本文作者：WYQ

责任编辑：ZF

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl5361

文章引用：10.1126/science.adl5361