碳水化合物是地球上最大的生物质来源，是可再生资源的关键组成部分。如何实现天然糖的位点和立体选择性修饰是糖化学研究的重要目标。但由于其含氧官能团含量高，其合成修饰极具挑战性。含氧官能团的存在使得碳水化合物在有机溶剂中溶解性差，并且可能会与反应中的活性物质发生非选择性反应。在传统的糖化学合成中，为了实现位点选择性修饰，通常需要使用保护基团来保护含氧基团。然而，这种方法存在效率低下和步骤繁琐等问题。

Davis、Koh及其同事最近提出了使用光催化技术来开发一种“加帽和糖基化”的方法，用于天然糖的位点和立体选择性C-糖基化。在未受保护的碳水化合物的合成操作中使用光催化直接对原位形成的硫代糖苷进行自由基官能改造，该方法可以绕过对保护基团的需求，克服了传统化学的局限性。这种方法对于合成复杂的糖链和进行蛋白质的翻译后修饰具有重要意义，对于生物医学研究和新药开发等领域具有潜在的应用价值。

在各种方法中，使用氢原子转移（HAT）试剂与选择性活化C-H键的分子识别基团结合来修饰C2、C3和C4位点的碳水化合物的光催化策略，因其无需保护基的性质脱颖而出（Scheme 1a）。众所周知，尽管受限于被保护的的糖基部分以及苛刻的条件或试剂，但是硫代糖苷仍是C-糖基化的关键中间体。最近，硫代糖苷类被报道为光化学C-糖基化方法的可行中间体（Scheme 1b）。在2022年，Koh及其同事报道了糖基砜与SOMOphiles 通过杂芳基糖基砜、Hantzsh酯和乙酸铯之间形成电子供体-受体复合物（EDA）而偶联。该方法由钮大文等人改进，其使用催化量的钌光催化剂和未保护的糖基亚磺酸酯在蓝色LED照射下反应，使得反应可以在水相中进行。上述方法都可以高选择性产生α-异构体，这可能归因于α-异构体糖基自由基及其过渡态的能量较低。在种类繁多的SOMOphiles之中，钮大文课题组利用已知的双重光/镍催化将烯丙基糖基砜偶联到芳基卤化物上。在这种情况下，由于C2-OH基团与连接的镍金属的相互作用，立体选择性向更罕见的β-异构体移动。

Scheme 1. 碳水化合物上光氧化还原碳中心自由基形成的策略

这些报道的合成途径需要从受保护的糖基或聚糖部分预先合成硫代糖苷。天然糖的位点和立体选择性修饰是糖化学研究的最终目标。但是，其在效率、选择性和生物相容性方面仍然具有挑战性。Shoda的研究小组已经报道了对未保护糖的异端直接活化，即由糖基二硫代氨基甲酸酯和2,2’-偶氮二异丁腈（AIBN）产生的糖苷自由基发生自由基Giese型加成反应（Scheme 2）。这类似于生物中的S-糖苷化，即糖苷转移酶在生物体内选择性地生成S-糖苷键。此外，Davis、Koh及其同事最近报道了从糖原位生产硫代糖苷，然后进行脱硫光氧化还原C-C偶联方案（Scheme 2）。

Scheme 2. 未保护碳水化合物的常规和光氧化还原C-糖基化。

为了寻找一种能够促进区域选择性亲核取代反应的无过渡金属配体，作者选择了在弱碱性条件下对D-葡萄糖和2,3,5,6-四氟吡啶-4-硫醇的模型进行反应，以找到最佳的活化剂（Scheme 3）。经多种活化剂的筛选，市售的2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物（DMC）产率达85%且选择性优越（β:α超过95:5），其他多种芳香和杂芳基硫醇的表现不及DMC。值得注意的是，Shoda及其同事曾报道成功使用DMC进行类似活化。

此外，利用D-葡萄糖衍生的β-硫代糖苷和D-麦芽糖衍生的α-硫代糖苷可以生成相应的α-C-糖苷。这表明反应的立体选择性与天然糖和硫代糖苷中间体的构型完全无关。根据观察到的选择性，DMC活化途径遵循先前报道的机制，可能涉及两种途径：通过硫醇进行立体反转的亲核取代或邻近OH基团分子内的亲核进攻形成1,2-脱水物后再通过硫醇开环（Scheme 3）。在可见光照射下，以Hantzsch酯为还原剂，DABCO和DMSO为催化剂，巯基供体与丙烯酸酯反应，得到了高产率和高立体选择性的C-糖基化产物。与Shoda的类似方案相比，光氧化还原生成糖苷自由基的效率更高，同时减少了副产物的产生（如1,5-脱水葡萄糖醇）。

Scheme 3 .活化剂和芳基离去基团的筛选

Scheme 4. 通过EDA复合物可见光吸收和PET诱导的脱硫断裂，亲SOMOphile偶联至硫代糖苷中间体的机制

Scheme 5. 天然糖与亲体反应的范围。*使用NaI和四甲基乙二胺(TMEDA)实现还原的改进方法获得的产率。基于底物转化，通过LC-MS测定组蛋白H3（H3）C-糖基化产率

文章作者：WXL

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202414424

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