分享一篇发表在Cell Metabolism上的文章“Sensing steroid hormone 17α-hydroxypregnenolone by GPR56 enables protection from ferroptosis-induced liver injury”，本文的通讯作者是来自山东大学的初波教授、孙金鹏教授、于晓教授，东南大学的柴人杰教授以及山东大学齐鲁医院的徐云飞教授。在本文中，作者发现17α-羟基孕烯醇酮（17-OH PREG）作为GPR56的激动剂能够抑制铁死亡诱导的肝损伤。
铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞程序性死亡方式。有研究表明铁死亡与缺血再灌注损伤以及药物诱导的组织损伤有关，而抑制铁死亡则可以缓解这些症状。GPCR受体是人类基因组中最大的膜受体家族，对于跨膜信号转导起到关键的作用，然而GPCR是否通过参与铁死亡来调节组织稳态还尚不清楚，因此在本文中作者首先探索了不同GPCR受体对于铁死亡过程的影响，进而从类固醇激素中筛选得到了激动剂并探索了其作用机制。首先，作者探究了在DOX/刀豆凝集素A诱导铁死亡条件下aGPCRs的mRNA水平，发现只有GPR56的表达水平发生了显著的增加。随后，作者发现GPR56确实与铁死亡密切相关，其能够保护细胞免受erastin诱导的铁死亡。接下来，作者探究了GPR56抑制铁死亡的机制。他们发现GPR56的确是会显著上调多不饱和脂肪酸（PUFA）的含量。通过进一步研究，他们发现GPR56可以促进对CD36的摄取来抑制细胞对PUFA的摄取来达到抑制铁死亡的效果。由于目前类固醇激素及其衍生物已被鉴定为GPCR的配体，因此作者推测内源性类固醇激素可能是GPR56的配体。他们采用了表达有GPCR的293T细胞作为模型体系，筛选了43种类固醇衍生物，发现只有17-OH PREG能够起到激活的效果，并且17-OH PREG与GPR56的已知配体一样都具有促进G12解离的功能。接下来，为探究17-OH PREG与GPR56的结合区域，作者构建了BRET检测体系，他们发现配体的加入会促进胞外结构域ECL1/2与N端的分离，表明17-OH PREG特异性的调节GPR56胞内-胞外结构域的构象变化。随后，作者也模拟了GPR56与17-OH PREG的结合模式，结果表明来自 TM3 、 TM5-TM7 和 ECL2 的 7 个疏水残基和 3 个极性残基构成了潜在的 17-OH PREG 结合口袋，并通过突变实验证明了W563、I626等疏水氨基酸残基的突变能够明显的降低EC50。最终，作者证明了17-OH PREG 对组织损伤具有普遍的保护作用。总的来说，在本文中作者发现了GPR56可以通过促进CD36的内吞来抑制铁死亡，并证明了17-OH PREG 作为 GPR56 的内源性配体可有效抑制铁死亡。原文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00371-1文章引用：10.1016/j.cmet.2024.09.007
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