分享一篇发表在Nature上的论文“Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia”, 通讯作者是来自丹麦诺和诺德公司的首席科学家Rita Slaaby, Rita Slaaby 研究团队的方向主要是创新药物设计。
诱发性低血糖是糖尿病患者在胰岛素治疗过程中面临的主要挑战之一，如何让胰岛素活性和血糖水平相匹配，减少低血糖发生，是研究人员不断追求的目标。在本文中，研究人员创新性地设计了一种葡萄糖敏感型的“智能”胰岛素NNC2215——可以根据环境中葡萄糖水平自动调节其生物活性，从而更好实现血糖控制。在化学结构上NNC2215由三部分组成：胰岛素骨架、B1 Phe处引入葡萄糖苷分子和B29 Lys引入可结合葡萄糖的大环分子。作者设想：当葡萄糖水平过高时，大环分子与葡萄糖结合，NNC2215构象打开并与胰岛素受体结合，发挥降糖作用；当葡萄糖水平较低时，大环分子结合葡萄糖苷，NNC2215处于封闭状态，与胰岛素受体亲和力下降，可抑制胰岛素活性，降低低血糖风险。在本文中作者还展示了NNC2215在开放和闭合状态下的三维模型。在实验部分，作者首先使用ITC测定游离大环对葡萄糖的亲和性，测得Kd值为98μM，显示两者有较强的结合能力。接着作者在体外测试了 NNC2215的葡萄糖响应性能：和普通胰岛素相比，随着葡萄糖浓度增加，NNC2215与胰岛素受体的亲和力有显著提升。然后作者进行体内动物实验发现：随着葡萄糖的输注停止和重新开始，NNC2215可以部分减少血糖波动，从而展现出其对诱发低血糖的保护作用；而在糖尿病大鼠模型中进行糖耐实验显示NNC2215组的血糖升高幅度低于普通胰岛素组，表明在高血糖浓度下NNC2215有更好的胰岛素效应。作者同样进行了NNC2215的药代动力学建模，在停止和重新开始葡萄糖输注后，NNC2215组的观察值与预测血糖浓度变化以及胰岛素敏感指数（SI）的动态变化。结果显示：NNC2215在不同葡萄糖水平下的响应与模型预测基本一致，显示出其作为“智能”胰岛素的潜力。总而言之，作者设计了一个可降低低血糖风险的葡萄糖敏感型“智能”胰岛素，有望提高糖尿病患者用胰岛素治疗的安全性和效果，具有重要的临床意义。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08042-3文章引用：10.1038/s41586-024-08042-3
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