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通过简单地插入、删除或者置换分子骨架中的一个或者两个原子,骨架编辑反应赋予有机分子的骨架结构非比寻常的多样性,极大地加速药物分子的发现。骨架编辑反应可以避免复杂的多步从头合成以及废弃物的产生,并可能彻底改变有机化学家设计分子的方式。目前,分子编辑反应处于发展的初始阶段,反应类型有限、普适性不足的问题限制了其在药物发现中的应用。
吡咯广泛存在于各种生物活性化合物的结构中,是骨架编辑反应的理想底物。2021年,Levin教授团队通过与卡宾的插入反应,将其转化为吡啶。随后,Morandi教授团队基于乃春的插入反应,完成了吲哚到喹唑啉或喹喔啉的转化。但此类转化均是基于高反应活性的卡宾或者乃春来完成的。
中山大学的鄢明教授/张学景副教授团队发展了一种吡咯分子的分子编辑反应。采用吡咯化合物为原料,通过与炔类化合物反应,构建含有较大环张力的桥环化合物,进一步经过亚硝基化、脱N2O反应,得到骨架编辑苯类化合物;结合噻蒽鎓盐对苯环的高区域选择性活化策略,发展的反应可以用于萘类化合物的合成,该转化方法被认为是一种外围编辑与骨架编辑融合的分子编辑策略。发展的反应还可以用于药物分子的后期结构修饰。
在最优条件下,作者对取代吡咯及炔烃类底物的适用范围进行了考察。结果表明,反应对于多取代吡咯和缺电子炔烃都能得到比较好的结果,以较好的收率得到取代苯类化合物。
噻蒽鎓盐不仅广泛用于芳香环的高区域选择性活化,它还是一种很好的苯炔前体。作者探索了噻蒽鎓盐为苯炔前体的分子编辑反应。研究结果表明,反应对于多取代苯炔都能得到比较好的结果,以较好的收率得到取代萘类化合物。
接下来,作者还研究了该反应的应用,完成了克级放大反应及药物咯菌腈及非诺贝特中特定基团的精准修饰。
作者推测,N-亚硝基桥环中间体的螯合反应脱N2O可能是吡咯分子N-删除的驱动力。控制实验、在线红外及气质联用色谱支持了这一结论。
鄢明教授/张学景副教授团队利用Diels-Alder成桥环和螯合反应脱N2O策略,成功地实现了对吡咯环的骨架改变,获得了一系列不同基团取代的苯或萘类化合物,并实现药物分子的后期结构修饰。此外,利用该方法还可以实现苯类化合物的高区域选择性引入,是外围编辑和骨架编辑的有机融合。
论文信息
Molecular Editing of Pyrroles to Benzenes/Naphthalenes by N2O Deletion.
Wen-jie Xiao, Cheng-xin Li, Jing-yi Lv, Shan Xu, Wen-xia Shi, Xiao-can Su, Jia-ying Xue, Bao-qin Huang, Prof. Yong Zou, Prof. Ming Yan, Dr. Assoz. Prof. Xue-jing Zhang
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202411166
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