分享一篇发表在Nature Metabolism上的文章“Itaconate drives mtRNA-mediated type I interferon production through inhibition of succinate dehydrogenase”，通讯作者是都柏林圣三一大学的Luke A. J. O’Neill教授，课题组的研究方向是天然免疫和炎症。
衣康酸（itaconate）是炎性巨噬细胞中大量累积的代谢物之一，具有免疫调节功能。itaconate能竞争性地抑制琥珀酸脱氢酶（SDH），从而抑制琥珀酸代谢为富马酸。然而，itaconate抑制SDH对下游生物学过程的影响还有待研究。本文作者证明了巨噬细胞响应LPS时产生I型干扰素的过程依赖于itaconate对SDH的抑制。
作者首先通过RNA-seq，发现IFNβ是itaconate处理的巨噬细胞中显著激活的信号细胞因子之一。此外，itaconate处理促进了LPS诱导的IFNβ 释放和转录。值得一提的是，这个现象是和itaconate类似物4-OI相反的，4-OI抑制IFNβ的产生。因为itaconate是SDH抑制剂，作者假设itaconate可能通过抑制SDH来调节IFNβ。于是作者在LPS刺激的Sdha−/−细胞系中，观察到IFNβ的产生显著增强，并且使用SDH抑制剂TTFA或AA5也能得到类似的结果，说明itaconate的确是通过抑制SDH来促进I型干扰素产生的。
在阐明了SDH和干扰素之间存在联系后，为了研究这一表型的潜在机制，作者对itaconate和TTFA处理的巨噬细胞中发生上调的差异表达基因进行了通路富集分析，发现DDX58/IFIH1和MDA5/RIG-I是可能相关的调节通路，并且通过RNAi的实验证明了他们的猜想。另一方面，最近的研究表明线粒体核酸通过激活RNA和DNA传感通路来调节IFN的产生。于是作者用溴化乙锭EtBr处理细胞来降低mtRNA水平，发现处理后由TTFA诱导的IFNβ增加量减少了，说明mtRNA参与了IFNβ信号增加的过程。进一步地，作者研究了mtRNA是如何从线粒体释放到细胞质中的。作者通过对Bax，Bak1，Snx9，Vdac1进行了敲低，发现敲低Vdac1之后，IFNβ的增加被阻断，这表明 VDAC1介导了SDH被抑制时mtRNA的释放，作者后续还利用VDAC1的抑制剂进一步证明了这一观点。此外，作者还发现在LPS激活的Irg1−/−巨噬细胞中，细胞内mtRNA水平降低，这表明内源性产生的itaconate足以激活该途径并调节IFN的产生。最后，作者提出了该通路的模型，即itaconate抑制SDH可促进mtRNA通过VDAC1释放，通过RIG-I和MDA5来促进I型IFN产生。综上，本文作者解析了itaconate促进I型IFN产生的生物学过程。
本文作者：MB
责任编辑：WYQ
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01145-1
文章引用：10.1038/s42255-024-01145-1
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