分享一篇发表在Cell Chemical Biology上的文章“Lipid availability influences ferroptosis sensitivity in cancer cells by regulating polyunsaturated fatty acid trafficking”，通讯作者是来自美国Van Andel研究所的Evan C. Lien，其主要研究兴趣是饮食介导的营养条件变化对肿瘤微环境以及癌细胞代谢的影响机制。
铁死亡是一种由脂质过氧化引起的细胞死亡形式，随着研究的深入该过程正在成为癌症治疗的重要靶点。在此前的研究中人们普遍认为，含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂易受到氧化，用外源性PUFA培养细胞可以通过掺入磷脂使细胞对铁死亡敏感；而饱和脂肪酸 （SFA）和单不饱和脂肪酸（MUFA）不易被氧化，为细胞提供 MUFA 可以通过从质膜中置换含 PUFA 的磷脂来抑制铁死亡。在本文中，作者则尝试限制细胞外脂质水平观察癌细胞对铁死亡的敏感性变化。在作者设计的脂质限制条件下，细胞PUFA水平普遍下降，SFA和MUFA水平则有所上升，这主要是由于脂质限制条件会刺激细胞从头合成脂质，但PUFA是必须从环境中获得的必需脂肪酸。但随后作者发现，与之伴随的结果是癌细胞变得对铁死亡更加敏感，这与PUFA促进铁死亡敏感而MUFA抑制铁死亡的假设不符。针对这一现象，作者进行了后续的研究。作者使用了基于质谱的脂质组学和稳定同位素脂肪酸代谢标记的方法进行探索，癌细胞首先暴露于均匀标记的13C-18：2（n-6）24 小时，洗去示踪剂后，将细胞在未标记的富含脂质或脂质限制性的培养基中再生长24小时，以评估细胞外脂质水平如何影响同位素标记脂质的代谢。结果表明，在脂质限制条件下，PUFA可以从细胞内累积的甘油三酯（TG）中被释放出来，被进一步延长和去饱和，形成高度不饱和的 PUFA，并在磷脂中积累。作者又使用了甘油三酯降解中代谢酶抑制剂处理细胞，证实了甘油三酯的分解是脂质限制条件下细胞铁死亡敏感性上升的必要条件。随后，作者证实了生产高度不饱和的 PUFA 对于脂质限制条件下癌细胞的铁死亡敏感性是必要的。哺乳动物细胞可以通过脂肪酸延长酶 ELOVL2/5 和去饱和酶 FADS1/2 拉长和去饱和从环境中吸收的 PUFA，而作者检测到脂质饥饿增加了FADS1/2 和 ELOVL2 的表达，刺激 20：4（n-6） 和 22：4（n-6）等下游PUFA的产生。最后，作者验证了这些下游 PUFA 会在过氧化物酶体中用于醚脂质合成，使用该代谢过程中核心酶烷基甘油磷酸合酶（AGPS）的抑制剂可以显著降低脂质限制条件下细胞铁死亡水平，表明醚脂质合成也可能是增加铁死亡敏感性所必需的。最后，通过对上述结果所得出结论进行整合，作者绘制出了完整的理论模型，说明细胞外脂质可用性如何影响癌细胞对铁死亡的敏感性。当脂肪酸可以从环境中吸收时，过量的脂肪酸可能储存在甘油三酯等复杂脂质中；在脂质限制的条件下，癌细胞通过从头脂肪生成获得SFA和MUFA，但必须增加甘油三酯分解才能释放储存的 PUFA。PUFA 去饱和和伸长也被上调以产生高度不饱和的 PUFA，然后将其掺入磷脂库中，以提高铁死亡敏感性。文章引用：10.1016/j.chembiol.2024.09.008https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(24)00404-5
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