分享一篇发表在Chemical Science上的论文，题目为“An enzyme-responsive double-locked amonafide prodrug for the treatment of glioblastoma with minimal side effects”, 通讯作者是来自南京师范大学的钱勇教授和罗祥杰老师，以及英国巴斯大学化学系的Tony D. James教授。他们共同致力于荧光成像与疾病诊疗等方面的研究。
胶质母细胞瘤（GBM）是一种起源于大脑或脊髓的侵袭性肿瘤，其特点是肿瘤恶性程度高、生长速度快、侵袭范围广，是最难治愈的癌症之一。小分子抗癌药物氨萘非特（ANF）是一种拓扑异构酶II抑制剂（Topo II）和DNA插入剂，通过抑制Topo II与双链DNA的结合来诱发细胞凋亡，目前已经进入治疗GBM的II期临床试验研究。但是ANF副作用显著，急需设计和合成其前体药物，以改善治疗效果。在本篇文章中，作者利用GBM中异常上调的组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和溶酶体蛋白酶（CTSL）设计合成了一种酶反应双锁前体药物AcKLP，由抗癌药物ANF和HDAC、CTSL专门识别的短肽组成。在GBM细胞中，由HDAC介导脱乙酰化后，赖氨酸片段暴露出来，随后由CTSL有选择地切割，以释放荧光药物ANF发挥抗癌作用。而在正常细胞中AcKLP被“锁住”，副作用小。在实验部分，作者首先设计合成了AcKLP并通过CCK-8实验评估了其细胞毒性。结果发现AcKLP对U87细胞的IC50为2.26 μM，显示出与ANF相似的抗肿瘤活性（IC50，3.10 μM）。对于其他类型的癌症，AcKLP处理的细胞活力略低于ANF处理组，这可能由于这些细胞中前体药物的释放不完全。值得注意的是，与ANF（IC50，0.80 μM）相比，AcKLP对正常HUVEC的细胞毒性明显降低（IC50 > 100 μM）。接着作者进行了体外药物释放研究，在U87活细胞中观察到红色荧光并在6 h内增加，证实了ANF的释放，并通过LC-MS进行了确认。作者还对AcKLP的抗癌机制进行解析。首先通过免疫荧光发现自噬标志物LC3以浓度依赖的方式增加，又通过Western Blot实验发现AcKLP治疗24小时会抑制STAT3表达和磷酸化。综上在U87细胞中AcKLP通过调节自噬和STAT3信号通路诱导细胞死亡，显示其作为有效抗癌剂的潜力。为了进一步验证AcKLP的抗肿瘤作用，作者使用三维多细胞肿瘤球体 (MCTSs)模拟实体肿瘤模型并评估AcKLP治疗性能发现：AcKLP在三维肿瘤模型中抑制U87细胞的生长，证明其在更复杂的肿瘤微环境系统中的潜在疗效。最后作者在皮下异种移植U87肿瘤的小鼠模型中评估了AcKLP的体内治疗效果发现AcKLP组表现出显著的肿瘤生长抑制。治疗14天后，对肿瘤组织进行采集和称重，观察到约72.4%的相对抑制率。总而言之，作者设计了一个酶反应双锁氨萘非特前药，副作用小，有望为治疗胶质母细胞瘤提供新思路。文章链接：
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/sc/d4sc04555f原文引用：DOI：10.1039/d4sc04555f
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