推荐一篇发表在Nature上的论文，题目为“Clinical functional proteomics of intercellular signalling in pancreatic cancer”，通讯作者是美国索尔克生物研究所史宇博士，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员，同济医院秦仁义教授以及南方科技大学的田瑞军教授。其中第一通讯作者田瑞军教授致力于蛋白质组学方法学研究，并在蛋白质复合物、细胞信号转导和肿瘤微环境等生物医学方向开展应用研究。
胰腺导管腺癌（PDAC）是致命性极高的癌症，五年生存率低于10%，且对现有治疗方法高度耐药。PDAC会形成一种非典型且高度基质化的肿瘤微环境（TME），微环境中的间质细胞通过与肿瘤细胞的积极互动，显著影响肿瘤细胞的增殖、迁移及药物耐受性。目前尚缺乏针对TME的有效治疗策略。因此，深入研究癌细胞与肿瘤微环境中间质细胞之间的信号传递具有重要意义。本研究提出了一种名为TMEPro的临床功能性蛋白质组学策略，旨在系统解析胰腺癌肿瘤微环境中的细胞间信号转导网络。研究分泌型和细胞膜表面蛋白质组（S–PM）对于理解PDAC与其微环境中的信号传递至关重要。由于S–PM蛋白大部分为高度糖基化的蛋白质，作者采用酰肼化学探针，选择性地富集糖基化的S–PM蛋白质组。通过这种方法，分析了一组人类胰腺组织样本。对鉴定的蛋白进行注释后发现，76%的蛋白涉及细胞间通讯，尤其是跨膜受体和分泌配体，它们在细胞间信号传递中发挥着关键作用。接下来，通过空间分辨的蛋白质组学分析作者鉴定了肿瘤细胞和基质区域的S–PM蛋白，并通过对胰腺癌细胞系和成纤维细胞系的分析确认其细胞来源。共鉴定2,331个S–PM蛋白，其中787个富集于肿瘤细胞（PCCs），584个富集于基质细胞。进一步分析了1,724对受体-配体配对，发现54%的配对在肿瘤中上调，且多数涉及基质向癌细胞的信号传递，揭示了PDAC中的关键细胞间信号传递机制。另外，本研究还利用胰腺导管腺癌的基因工程小鼠模型，系统分析了PDAC肿瘤发展过程中S-PM蛋白组的时序性变化，揭示了肿瘤进展中细胞间信号传递的动态过程。由于酪氨酸磷酸化（pTyr）在细胞间信号传递中扮演关键角色，本文进一步研究了pTyr介导的下游信号通路在胰腺导管腺癌（PDAC）中的激活状态。作者采用光反应性pTyr蛋白复合物探针（Photo-pTyr-scaffold）识别了关键底物蛋白及其磷酸化位点，并分析了与pTyr相关的“writer”、“reader”和“eraser”。研究发现，肿瘤组织中的大多数蛋白激活程度高于正常组织。通过多维整合S-PM蛋白质组学数据与pTyr数据，筛选出18对与肿瘤进展相关的旁分泌信号配对，尤其是与受体酪氨酸激酶（RTK）相关的信号轴。PDGF–PDGFR–PTPN11–ERK信号轴在肿瘤细胞与成纤维细胞之间的相互作用中起重要作用，PDGFR的激活促进LIF的表达和分泌，进而激活LIFR–GP130–STAT3通路。这些发现为PDAC的临床治疗提供了潜在的靶点。PM蛋白胞外域脱落在信号传递中具有重要作用。因此，作者开发了一个生物信息学分析管线，通过比较肿瘤和正常组织中的PM蛋白质组和分泌组，识别出22个在PDAC肿瘤组织中脱落的PM蛋白，其中包括AXL等受体酪氨酸激酶（RTK）相关蛋白。进一步分析显示，MMP家族的蛋白酶在肿瘤中显著上调，并且参与了这些PM蛋白的外胞域脱落。作者将AXL激酶抑制剂与MMP蛋白酶抑制剂联用后，对胰腺癌有明显的杀伤效果。研究表明，MMP介导的外胞域脱落可能为肿瘤微环境中的细胞间信号调控提供了一个新的维度，具有潜在的临床应用价值。总之，这项工作开发了一种临床功能性蛋白质组学策略，直接从临床组织样本中研究PDAC TME中的动态细胞间信号事件，构建了一个由肿瘤细胞与基质细胞之间的配体-受体相互作用介导的综合信号网络，更好地理解PDAC TME，并促进新诊断和治疗靶点的发现。https://www.nature.com/articles/s41586-024-08225-y原文引用：DOI：10.1038/s41586-024-08225-y
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