尽管组合生物合成可以显著扩展生物活性天然产物的化学结构，以鉴定具有优良特性的分子，但由于难以分离和表征大量产生的化合物，这一方向的研究进展受到了阻碍。通过改进设计，可以在耗时的分离程序之前分析所产生代谢物的生物活性，从而克服这一挑战。最近，University of Copenhagen的Sotirios C. Kampranis课题组展示了一种结构不可知的生物活性驱动的组合生物合成工作流程，该流程引入了生物活性评估作为选择驱动力，以指导迭代组合生物合成轮次朝向具有增加生物活性的酶组合。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随后，将这种方法应用于挖掘对糖尿病和癌症治疗有前景的分子靶点PTP1B具有强大生物活性的三萜类化合物。研究表明，生物活性指导的工作流程可以通过将1000多种可能的组合缩小到只有五种高效候选者来加快组合过程。通过将分离和结构阐明工作仅集中在这五个菌株上，发现了20种结构多样的三萜类化合物作为有效的PTP1B抑制剂，包括四种新化合物和一种新型三萜类邻氨基苯甲酸杂合物。该工作流程通过组合生物合成加快了命中鉴定，适用于许多其他类型的生物活性天然产物，从而为加速药物发现提供了一种策略。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

原文标题：Structure-Agnostic Bioactivity-Driven Combinatorial Biosynthesis Reveals New Antidiabetic and Anticancer Triterpenoids

原文作者：Yong Zhao, Yao-Tao Duan, Jie Zang, Morten H. Raadam, Irini Pateraki, Karel Miettinen, Dan Staerk, and Sotirios C. Kampranis*

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202416218