分享一篇发表在Cell上的文章，文章的题目为“A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites”，本文的通讯作者是来自Baylor医学院的Yong Xu教授和Stanford医学院的Jonathan Long副教授，Yong Xu教授的研究方向是大脑对摄食、体重、葡萄糖平衡的控制，Jonathan Long教授的研究方向是哺乳动物能量代谢的信号通路。

β-羟基丁酸（BHB）是一种丰富的酮体，可以被用作代谢燃料给大脑和心脏氧化以产生ATP。除了BHB的初级代谢途径（包括肝内的BHB的生成和肝外的BHB氧化），没有其他的BHB代谢途径被报道。本文发现了一种BHB的分支代谢途径，即在肌肽二肽酶2（CNDP2）的作用下，体内游离氨基酸被BHB酰化，产生BHB-氨基酸。

之前CNDP2被报道过可以在体外催化乳酸和氨基酸的缩合，而乳酸和BHB化学结构只有一个亚甲基的差别，所以作者考虑BHB可能具有和乳酸类似的与氨基酸缩合的反应。于是作者首先在过表达CNDP2的293T细胞裂解液中，证明了BHB可以在CNDP2催化下与氨基酸缩合，该反应对酸和氨基酸都具有一定选择性。预测的CNDP2的关键位点突变也会导致该反应的活性完全消失。之后，作者在小鼠组织中也观察到了CNDP2催化氨基酸BHB酰化的活性，将CNDP2敲除后，组织的该反应活性也几乎完全消失。

然后作者通过基于高效液相色谱耦合三重四极杆质谱（QQQ-LC/MS）的靶向多反应监测方法，在小鼠血浆中检测到了内源代谢的各种BHB-氨基酸。并且通过生酮饮食或喂食酮酯增加血浆中BHB含量后，可以检测到内源BHB-氨基酸的水平升高，证明了BHB-氨基酸是一种内源性的酮症诱导的代谢产物。

然后作者研究了BHB-氨基酸在摄食行为和体重调节的作用，作者证明BHB-苯丙氨酸（BHB-Phe，最大量的BHB-氨基酸）可以降低饮食诱导肥胖小鼠（DIO）的食物摄取，进而降低体重，而单独BHB、苯丙氨酸或其他相关代谢产物没有这种效果。

作者还证明了BHB-Phe激活几个涉及摄食行为的下丘脑和脑干区域，且与Lac-Phe激活的区域部分重叠。最后，作者证明了CNDP2的催化氨基酸BHB酰化活性和BHB-氨基酸代谢物在人类中保守。

总的来说，本文建立了一个BHB分支代谢途径，该途径涉及在CNDP2作用下，BHB与游离氨基酸缩合生成BHB-氨基酸。其中最大量的BHB-Phe具有抑制肥胖小鼠进食的作用。

本文作者：YDP

责任编辑：LYC

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.032

文章引用：10.1016/j.cell.2024.10.032