分享一篇发表在JACS上的文章，题目为Scalable Thiol Reactivity Profiling Identifies Azetidinyl Oxadiazoles as Cysteine-Targeting Electrophiles。本文通讯作者为Scripps研究所的Michael J. Bollong副教授。Bollong课题组致力于开发新型类药小分子以及选择性靶向新颖蛋白靶点。
与其他蛋白质编码氨基酸相比，半胱氨酸具有固有的亲核性，因此能与半胱氨酸发生反应的化学分子可作为药物、探针分子、交联剂和共轭剂发挥重要作用。但目前，美国食品药物管理局批准的药物中，仍主要使用丙烯酰胺靶向半胱氨酸残基。
新的半胱氨酸活性基团的一个潜在来源可能是大型化学库中 “休眠 ”的化学物质。尽管存在这样的潜在机会，但目前还缺乏直接调查大型化学文库与半胱氨酸反应性的方法。因此，作者在此报告了可扩展的硫醇反应性分析流程（STRP）。在该方法中，没有与小分子发生反应的 Cys 可被转化为荧光素，进而在荧光素酶的催化下产生荧光信号，可在体外方便地检查大型化学库与半胱氨酸的内在反应性。
作者利用 STRP 对超过10,000 种小分子进行了高通量筛选，发现氮杂环丁基噁二唑是一种通过开环机制与半胱氨酸发生选择性反应的分子，并能够与人类蛋白质组中广泛存在的半胱氨酸残基共价结合。
作者发现了一种含有氮杂环丁基噁二唑的小分子，通过共价修饰酶活性位点远端的半胱氨酸，增强了去泛素酶 UCHL1 在体外和细胞中的催化活性，从而展示了这种活性基团的用途。
综上所述，本文发展了硫醇反应性分析流程（STRP），揭示了新型Cys选择性反应基团氮杂环丁基噁二唑，并将其用于共价小分子设计。
本文作者：TZS
责任编辑：ZF
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c05711
原文DOI：10.1021/jacs.4c05711
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