分享一篇发表在Nature上的文章Human HDAC6 senses valine abundancy to regulate DNA damage。文章的通讯作者是来自同济大学医学院的王平教授，王教授课题组主要进行肿瘤微环境基础与转化研究。
缬氨酸（Val）是一种必需氨基酸，对细胞内蛋白合成以及多种生理病理过程产生了重要影响。mTORC1能够直接感应缬氨酸水平，而基于tRNA和GCN-ATF4的途径能间接感应缬氨酸水平，但目前不确定是否存在其他感应缬氨酸水平的生物学途径或者蛋白。在本文中，作者就借助了生物素化的小分子发现人类组蛋白去乙酰化酶HDAC6能够直接结合缬氨酸，并引起下游TET2调节的DNA去甲基化以及DNA损伤修复过程变化。作者首先合成了N端链接生物素的Val-biotin探针去寻找缬氨酸结合蛋白，并进行质谱鉴定。这些蛋白中包括了已知结合蛋白缬氨酰tRNA合成酶，而HDAC6是新发现的最可靠的相互作用蛋白之一。作者通过竞争结合、热位移分析以及同位素标记等方法证明了Val和HDAC6之间直接的特异的相互作用，并通过构建不同的截短体证明Val会结合在灵长类动物特异性的HDAC6 SE14重复结构域上。在Val剥夺的培养环境中，细胞中原本定位于细胞质的HDAC6将感知Val浓度变化并转移入核，这一过程也依赖于HDAC6的SE14重复结构域的存在。后续，作者利用质谱检测了Val剥夺后HDAC6相互作用蛋白的变化情况，并发现TET2是发生明显变化的蛋白之一。TET2可以将DNA上的5mC转化为5hmC，以调节基因表达等生物学过程。在Val剥夺后，5hmC含量明显增加，敲除HDAC6或者TET2都会逆转这一含量变化；此外，删除HDAC6上SE14重复结构域或者使用HDAC2催化突变体也会导致Val引起的5hmC水平变化变小。这些结果共同说明Val的缺乏会通过HDAC6增加TET2活性，最终影响DNA甲基化水平。另外，TET2活性已知会和DNA损伤修复过程相关，而Val剥夺导致了DNA损伤修复相关蛋白H2AX磷酸化（γH2AX）和聚ADP核糖基化（PAR）的水平增加。在敲除TET2、HDAC6或者胸腺DNA糖苷酶（TDG）时，上述DNA损伤修复相关蛋白的变化变弱了，说明Val剥夺会通过HDAC6–TET2–TDG来影响DNA损伤修复过程。持续的DNA损伤会通过多种途径来抑制肿瘤发展，作者据此尝试研究在限制Val的饮食环境下肿瘤的生长是否会发生变化。将小鼠饮食从普通（0.8%Val）饮食逐渐切换到限制（0.4%Val）饮食后，HCT116异种移植模型小鼠的肿瘤生长受到明显抑制，这一过程也伴随着5hmC水平的增加以及γH2AX和PAR增加。敲除TET2或者含有SE14结构的HDAC也能够削弱限制饮食带来的影响，说明这两个蛋白在通过限制Val饮食抑制肿瘤生长方面发挥了重要作用。总之，本文发现了人体中另一种能响应Val水平变化的蛋白HDAC6，并证明Val的水平降低可通过影响HDCA6和TET2的酶活最终调节DNA损伤修复过程。文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08248-5原文引用：DOI：10.1038/s41586-024-08248-5
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