聚酮类化合物因其多样的结构和广泛的药理活性而备受关注。这些天然产物的合成依赖于聚酮合酶（PKS）的催化作用。二型聚酮合酶（Type II PKS）通过多酶复合体完成芳香族聚酮的合成，其底物通常为丙二酰辅酶A（malonyl-CoA）。（图1）然而，这种严格的底物选择性也限制了化合物的结构多样性，制约了其在药物研发中的潜力。
图片来源：Nature Synthesis
本研究聚焦于诺卡氏菌（Nocardia sp. ATCC 31531）（图1c and 2）中的铁螯合剂“siderochelin”（SID）的生物合成途径。SID具有独特的吡咯啉环结构，其生成过程与甲基丙二酰辅酶A（methylmalonyl-CoA）的参与密切相关。本研究还通过基因组挖掘、基因敲除及同位素标记等手段，全面解析了SID的生物合成路径，并发现了一种新型五组分二型聚酮合酶（SidBCDEF），突破了传统的底物限制，为化学生物学与药物化学研究提供了新的方向。
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本研究解析了SID生物合成中新型二型聚酮合酶的催化机制，探讨其在底物选择性和合成能力上的独特性。研究团队首先从诺卡氏菌中提取并测序了SID的基因簇（sid cluster），随后通过基因敲除实验验证了SidBCDEF在SID合成中的核心作用。进一步，通过异源表达和体外重组实验，确认了SidBCDEF能够利用甲基丙二酰辅酶A进行二酮的形成。此外，研究还结合同位素标记实验，阐明了吡咯啉环中关键碳原子的来源，并利用高分辨质谱和核磁共振分析技术解析了SID及其衍生物的分子结构。这些方法共同揭示了SidBCDEF的独特催化逻辑及其在底物兼容性上的显著优势。同时，本研究首次报道了能够使用非传统底物的二型聚酮合酶，这一发现显著扩展了二型聚酮合酶的酶学边界。SidBCDEF不仅能催化甲基丙二酰辅酶A的脱羧缩合反应，还展现出对多种起始和扩展底物的高度兼容性，从而生成21种具有结构多样性的二酮衍生物。这种酶的高度可塑性为合成生物学提供了一个理想模型，可以进一步通过酶工程手段优化其底物选择性，用于合成新型天然产物和药物前体。此外，该研究还为开发更高效、更多样化的生物催化剂提供了启发，其在抗生素研发、金属螯合剂开发及其他医药领域具有重要应用潜力。SidBCDEF的酶学研究标志着二型聚酮合酶研究从传统底物迈向更广阔的化学空间，这为未来的创新研究奠定了基础。
标题：Analysis of siderochelin biosynthesis reveals that a type II polyketide synthase catalyses diketide formation
作者：Yao Qian, Jinmin Gao, Ming Chen, Bo Pang, Zhijun Tang, Wei Huang & Wen Liu*
链接：https://doi.org/10.1038/s44160-024-00677-4
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