核苷和寡核苷酸在现代药物化学和化学生物学中扮演着至关重要的角色，尤其是在抗癌和抗病毒药物的开发领域。天然核苷酸存在稳定性差、特异性不足等缺陷，这限制了其在体内的应用。通过对核苷的糖环、碱基或磷酸骨架进行化学修饰，可以显著增强其稳定性并赋予多样功能，提升药物的药代动力学特性。（图1A）C2′位置修饰的核苷因其增强核酸酶稳定性和结合亲和力而备受关注。（图1B）然而，现有合成方法普遍存在步骤繁琐、选择性低和条件苛刻等问题。针对这一瓶颈，本研究提出了一种全新的电化学镍催化策略，通过模块化的晚期功能化方式实现C2′位置的高效立体选择性修饰。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
本研究开发了一种温和高效的合成方法，利用电化学与镍催化交叉偶联技术，直接从2′-溴核苷出发，与多种（杂）芳基或烯基碘化物反应，构建C2′-α-芳基或烯基核苷衍生物。（图1D）通过精确调控电化学反应条件，包括电流强度、催化剂类型、配体选择和电解液组成，成功实现了反应的高选择性和高产率。此外，还探索了该方法在合成多样化C2′修饰寡核苷酸方面的应用，并评估了修饰对DNA双链熔解温度、核酸外切酶降解抗性和细胞摄取效率的影响。（图2）实验结果表明，该方法具有宽广的底物适用性和卓越的立体选择性，为核苷修饰的合成化学开辟了新路径。
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该方法在化学合成和生物医学应用方面均具有重要意义。从合成角度来看，电化学策略通过避免传统强氧化或还原剂的使用，提供了一种绿色、温和的C-C键形成路径，大幅降低了对敏感糖环和碱基的损害风险。同时，该方法的模块化设计理念允许快速构建多样化的核苷衍生物库，为核酸药物开发提供了高效工具。从功能应用来看，本研究首次证实了C2′-芳基修饰对寡核苷酸热稳定性和核酸酶抗性的显著增强，同时保留了良好的细胞摄取性能。这种修饰在设计稳定且特异性强的核酸药物中具有巨大潜力。例如，带有C2′修饰的寡核苷酸可用于增强抗癌药物的细胞稳定性或优化抗病毒疗法的药物特性。此外，该策略的灵活性和可扩展性还为未来开发个性化核酸治疗方案提供了重要支持。
标题：Modular Access to C2'-Aryl/Alkenyl Nucleosides with Electrochemical Stereoselective Cross-Coupling
作者：Jia-Bao Wang,[a]† Yu Shen,[b]† Qing-Long Yan,[c] Wei-Jun Kong,[d]* Yong Nian,[b]* Ming Shang[a]*
链接：https://doi.org/10.1002/anie.202418806
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