推荐一篇发表在Nature上的文章，文章标题是“Stereochemistry in the disorder–order continuum of protein interactions”。本文通讯作者是来自丹麦哥本哈根大学的Birthe B. Kragelund教授和Johan G. Olsen教授，Birthe B. Kragelund教授课题组专注于通过NMR波谱和结构生物学策略对蛋白相互作用进行探索与解析，Johan G. Olsen教授课题组致力于通过结构生物学的方法对无序蛋白进行功能解析。本文中，作者基于结构生物学技术与理化表征策略，揭示了手性在无序蛋白和有序蛋白的相互作用中的复杂作用。
自然界中，大多数天然存在的蛋白质是左旋的（L型），即仅由L-氨基酸组成，而其对应的镜像，右旋（D-型）氨基酸在自然界是极其罕见的。虽然如此，一些生物体中确实存在D-氨基酸进行信号传导，建立防御系统，又或者作为神经递质、毒素和抗生素等的情况。此前的研究中，研究者揭示了一些具有有序结构的D型分子的生物学靶点与功能，但尚未能够对无序蛋白分子有所表征。本文中，作者对D型无序蛋白的相互作用能力进行了探索。无序蛋白质主要指的是一类在自然环境下缺乏稳定三维结构的蛋白质。对于L型无序蛋白而言，虽然没有固定的高级结构，其依然能够通过形成高度无序的复合物来与其他蛋白进行相互作用。而为了探索D型无序蛋白的功能，本文研究者选择了五对代表性的相互作用蛋白对，这些蛋白涵盖了从完全无序到有序的连续谱。通过先后利用圆二色谱、核磁共振光谱、等温滴定量热以及单分子FRET光谱，对这五对蛋白的相互作用进行了表征。首先，他们通过化学合成，完成了D型蛋白或者多肽的合成。随后，通过上述生物物理策略的表征，他们发现，在完全无序的复合物中，例如ProTα和组蛋白H1的相互作用中，L型和D型并不能明显影响其相互作用。而当结构化程度升高，例如在MCL1和PUMA的相互作用中，D型结合能力明显弱于L型分子。而对于处于中间状态的蛋白复合物中，其D型结合的相对强度与结构无序程度呈现明显相关性。由此可知，蛋白相互作用过程中，手性的敏感性与复合物的无序和动态程度相联系，即结构越不稳定，手性的敏感度越低。综上，本文中，作者通过结构生物学理论和生物物理研究策略，成功揭示了无序蛋白-有序蛋白相互作用过程中手性的响应机制。此项研究为D型多肽与无序蛋白靶点的相互作用的设计提供了理论依据，为开发新型D肽药物提供了理论基础。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08271-6原文引用：10.1038/s41586-024-08271-6
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