烯丙基烷基化反应作为构建手性分子结构的重要策略，在天然产物和药物分子的合成中占有重要地位。然而，目前常用的钯或铱催化体系在底物适用性和反应条件上存在局限性，特别是对不稳定的手性中间体控制较难。因此，开发能够实现高区域选择性、对映选择性和立体选择性的催化体系成为研究的热点。铜催化体系以其独特的内球机理，在反应适用范围和选择性控制方面表现出显著优势。然而，铜催化烯丙基烷基化的研究主要集中在初级烷基试剂上，而次级烷基试剂由于手性中间体稳定性差和选择性控制难度大，研究较少。（图1b）因此，如何通过优化催化剂、配体和助剂，提升反应效率和选择性，成为解决这一难题的关键。
图片来源：JACS
本研究开发了一种高效的铜催化烯丙基烷基化策略，利用1,1-双硼烷烷作为前手性试剂，实现对烯丙基溴化物的高区域选择性、立体选择性和对映选择性烷基化。（图1c）研究采用CuBr为催化剂，(R)-BINOL衍生磷酰胺为配体，并引入苯甲酸锂作为关键助剂。反应在优化条件下对底物适用性进行了广泛探讨，并通过同位素标记实验和DFT理论计算深入研究了反应机理，揭示了苯甲酸锂在立体选择性控制中的核心作用。通过对产物的多种转化，进一步验证了所开发方法的合成实用性。
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这一研究通过引入苯甲酸锂助剂，成功克服了次级烷基铜中间体稳定性差的挑战，实现了对烯丙基溴化物的高效、高选择性烷基化反应。其独特的反应机理为铜催化反应开辟了新的视角，不仅扩展了底物的适用范围，还大大提高了反应的区域选择性、立体选择性和对映选择性。此外，研究开发的这一方法在合成手性建筑单元方面展现了强大的应用潜力。通过对生成的手性烯丙基硼酸酯进行氧化、氨基化和环化反应，可快速构建多样化的手性分子结构，为药物开发和材料合成提供了新的工具。这一成果不仅推动了铜催化领域的理论研究，还为实际化学合成中的复杂分子设计提供了实用方案。
标题：Copper-Catalyzed Regio-, Diastereo-, and Enantioselective Allylic Alkylation with 1,1-Diborylalkanes
作者：Minjae Kim, Gwanggyun Kim, Doyoon Kim, and Seung Hwan Cho*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c14150
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