分享一篇发表在Nature Biotechnology上的文章“Engineered platelets as targeted protein degraders and application to breast cancer models”，通讯作者是来自美国威斯康星大学麦迪逊分校药学院的Quanyin Hu教授。Quanyin Hu教授课题组致力于药物递送体系的发展和应用，专注于工程化细胞，促进临床转化研究。
靶向蛋白降解技术（TPD）是通过直接针对疾病的相关蛋白进行降解，具有从根源上解决复杂疾病的潜力，使用连接分子将目标蛋白和降解目标蛋白的效应蛋白连接起来。然而这种连接分子受限于药物分布，且具有副作用风险。
本研究开发了一种基于血小板的TPD方法，将目标降解蛋白的特异性配体与血小板中的热休克蛋白90（HSP90）共价连接，基于蛋白质降解血小板（DePLT）在出血部位的选择性积累，标记的HSP90可以通过血小板衍生微粒（PMPs）进入靶细胞，从而启动泛素-蛋白酶体系统（UPS）和溶酶体途径分别降解胞内蛋白和胞外蛋白。首先构建了靶向BRD4蛋白的配体标记HSP90，并在细胞层面研究了对于目标蛋白的降解作用。根据4T1细胞和WT MDA-MB-231细胞中的实验结果，标记的HSP90的确能够降解目标蛋白，但推测在较高浓度下，共价标记的HSP90可以通过与BRD4形成二元复合物降解，在较低浓度下则是非共价，形成三元复合物降解。他们通过标记荧光基团证实了活化DePLT释放的PMPs可以通过膜融合将物质直接递送到目标细胞的细胞质中。使用工程化血小板nPLT和PLT-B在动物肿瘤模型上进行实验，小鼠乳腺癌原位模型中肿瘤区域出现了显著积累，证实了工程化血小板能够迅速靶向术后伤口区域，类似于天然血小板凝血过程。在4T1细胞中BRD4降解效率随着iDePLT用量增加而增加，并且凝血酶激活的iDePLT效率更高。随后，他们将此项技术用于抑制三阴性乳腺癌的术后复发， iDePLT处理的小鼠在成像期间显示轻微的肿瘤复发，无明显转移。此外，他们发现用活化工程血小板释放的目标蛋白配体预标记的游离HSP90会将细胞外蛋白重定向到目标细胞的溶酶体，因此他们使用eDePLTs，利用溶酶体机制实现了癌细胞上PD-L1的降解。由于阻断癌细胞上的PD-L1可以增强抗癌免疫反应，作者团队在小鼠乳腺癌术后模型中进行了验证，eDePLT处理对肿瘤复发有明显抑制效果，肿瘤组织中CD3+CD8+ T细胞的百分比增加，显著延长小鼠生存期。总之，本文通过工程化血小板实现了对乳腺癌模型中特定蛋白质的靶向降解，并展示了其在抑制肿瘤复发和转移，以及增强抗癌免疫反应中的潜力。这一策略克服了传统TPD方法的局限性，为体内TPD的应用提供了新的方向。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02494-8原文引用：https://doi.org/10.1038/s41587-024-02494-8
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