多组分反应因其在分子结构构建中的高效性和经济性，一直备受关注。过渡金属催化的多组分偶联反应能够将多个简单分子拼接为复杂的分子架构，（图1A）为药物开发和材料科学提供了新思路。然而，精准控制反应的选择性、避免副反应，尤其是针对分子骨架中亚甲基（CH₂）上多种化学键的构建仍是一大挑战。现有的方法大多依赖金属卡宾化学，但在选择性和普适性上仍有所欠缺。镍催化的还原性交叉偶联反应（XEC）近年来因其在温和条件下形成C-C键的优势而备受关注。（图1B）然而，如何在单次操作中通过双步偶联高效且选择性地构建复杂分子，特别是将两个C(sp²)-I和一个亚甲基结合，仍缺乏成熟的策略。
图片来源：JACS
本研究开发了一种新型的双步镍催化交叉偶联反应，实现两个C(sp³)-C(sp²)键的连续构建。（图1D）研究通过引入锆氮杂环戊二烯（zirconaaziridine）作为还原转金属化试剂，与金属镁联合，催化多种有机卤化物在温和条件下高效偶联。研究聚焦于优化镍催化体系的反应条件、还原剂选择，以及甲撑基电亲核试剂的适用性，成功实现了广泛的底物兼容性，涵盖了芳基、烯基及其他复杂的药物分子骨架。此外，通过动力学分析和机理研究，研究揭示了锆试剂在氧化还原传递中的关键作用以及镍(I)物种的选择性氧化加成过程。
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此研究突破性地提出了一种双步镍催化还原交叉偶联反应体系，展现了在分子合成中的广泛适用性。相比传统的分步偶联反应，该方法通过甲撑基电亲核试剂的快速积累，实现了偶联顺序的精准控制，同时避免了副反应的发生。研究的成果为药物分子如双芳基甲烷、C-糖苷和多环醚的高效合成提供了新路径，显著提升了这些骨架的获取效率。此外，该体系在耐受多种敏感官能团的同时，实现了较高的选择性，体现了其在合成复杂分子方面的潜力。更重要的是，该研究所揭示的“顺序还原”机制不仅深化了对镍催化反应机理的理解，也为未来多组分反应的发展奠定了理论基础。
标题：Selective Ni(I)/Ni(III) Process for Consecutive Geminal C(sp³)-C(sp²) Bond Formation
作者：Xuejiao Li, Yu Gan, Yi-Yang Wang, and Baihua Ye*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c12581
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