分享一篇发表在PNAS上的文章，本文的通讯作者是来自韩国东国大学医学院的Joo Hyun Nam教授，Woo Kyung Kim教授以及来自江原大学生物化学系的Wook Lee教授。在这篇文章中，作者研究了钙活化氯离子通道TMEM16A受到药物调控的位点和机制。TMEM16A是一种钙激活的氯离子通道，对正常生理机能至关重要，包括血管功能和体内液体运输。它是治疗高血压、中风和囊性纤维化等疾病的有前途的靶点。目前，已经开发了几种TMEM16A抑制剂，但是它们的结合位点和抑制机制仍不清楚。在本文中，作者使用厚朴酚（magnolol）与和厚朴酚（honokiol）这两个化合物研究了结合位点抑制机理。厚朴酚与和厚朴酚是结构相似的化合物，它们在电压钳实验中能够抑制钙激活的TMEM16A，有趣的是，尽管是结构相似的区域异构体，但和厚朴酚的效力是厚朴酚的四倍。并且联用两种药物可以起到协同而非竞争的抑制作用。这提示作者，二者可能以不同的抑制机理起作用。接下来，作者用分子对接和聚类算法分析厚朴酚和和厚朴酚结合位点。他们发现厚朴酚可以在孔袋中与多个氨基酸形成相互作用，而和厚朴酚可以在非孔袋中与更多残基发生相互作用。作者用突变分析的实验寻找和药物互作的位点，进一步确认厚朴酚和和厚朴酚分别作为孔隙和非孔隙抑制剂。通过对关键突变位点进行分析，作者发现在孔袋中，侧链电荷起着至关重要的作用；而在非孔袋中，侧链疏水性是主要因素。计算模拟结果表明，孔阻滞剂阻碍对氯离子通过至关重要的氨基酸，而非孔阻滞剂变构调节孔残基以阻碍离子渗透。在测试的17 种抑制剂中，11 种是孔阻滞剂，6 种是非孔隙阻滞剂，表明这种非孔隙阻滞剂的重要性。总之，本研究使用结构相似化合物的机器学习来识别两个不同的TMEM16A 结合位点。这种方法不仅推动了TMEM16A药物开发，而且还提供了一个适用于其他具有挑战性的靶标的稳健框架，有可能指导未来的结构生物学研究。https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2314011121原文引用：DOI：10.1073/pnas.2314011121
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