分享一篇发表在Cell metablism上的文章“Nuclear GTPSCS functions as a lactyl-CoA synthetase to promote histone lactylation and gliomagenesis”，本文的通讯作者是来自芝加哥大学的赵英明教授和中科院上海药物所的黄河研究员，研究方向为蛋白翻译后修饰及调控。在本文中，作者发现琥珀酰CoA合成酶GTPSCS可以定位在细胞核中并催化乳酰CoA的合成和组蛋白乳酰化。
组蛋白乳酰化修饰（KIa）是一种生理和病理相关的表观遗传途径，由Warburg效应所引发的L-乳酸介导产生。组蛋白KIa修饰位于特定的基因组区域，与巨噬细胞炎症基因的表达相关。然而，考虑到L-乳酸是在细胞质中产生的，其如何经由形成乳酰CoA这一活性中间体并进入到细胞核中修饰组蛋白的过程尚不清楚。因此，在本文中作者希望探究乳酰CoA的合成酶以及其调节组蛋白乙酰化的机制。首先，由于目前已经报道了一系列乳酰CoA和琥珀酰CoA合成酶，作者想到乳酰CoA的合成可能与其他脂酰基CoA共用合成酶。因此，作者首先选择了12种被注释为酰基CoA合成酶的蛋白，并分别敲低了这几种蛋白而后检测细胞中KIa。其中发现SUCLG1的敲低可以显著地降低KIa的水平。SUCLG1 编码 GTPSCS 和 ATPSCS 共享的“G1 亚基”。在线粒体中，二者催化琥珀酰CoA的产生。作者进一步探究了敲低这两种蛋白对细胞中乳酰CoA水平的影响，他们发现敲低SUCLG2可以显著地降低乳酰CoA的水平而对琥珀酰CoA的水平没有明显的影响，这表明 GTPSCS 主要促进乳酰CoA的合成而非ATPSCS。随后，作者也以乳酸作为底物测定了GTPSCS催化产生CoA的活性。接下来，作者进一步解析了乳酸与GTPSCS的共晶结构，发现羧酸基团通过氢键与N308相互作用，而N308I的突变体则会使其丧失对于CoA合成的活性以及降低了细胞中的KIa水平。随后，考虑到组蛋白KIa存在于细胞核中，而一些代谢酶也被报道过能通过易位到细胞核中发挥非经典功能，因此作者推测GTPSCS也可能存在定位在细胞核中的情况。通过分离细胞器以及免疫荧光实验，作者发现GTPSCS确实会定位在细胞核中，而序列分析也表明192-195确实与经典的NLS基序匹配，而K192R则会阻断GTPSCS的核易位并降低Kia水平。随后作者通过IP以及一系列生化实验证明了GTPSCS经G1亚基定位在细胞核后通过G2亚基K73乙酰化与p300形成复合物从而促进组蛋白H3K18的乳酰化。最后，作者也证明了GTPSCS/p300复合物促进乳酰化从而调节GDF15的表达，从而促进神经胶质瘤生长并增加放疗耐药性。总的来说，在本文中作者发现了核定位GTPSCS作为乳酰CoA合成酶的活性，并探究了其促进组蛋白乳酰化的机制，以及在神经胶质瘤的生长及耐药中的作用。文章链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00451-0原文引用：DOI：10.1016/j.cmet.2024.11.005.
目前评论：