在过去的一个世纪里，共价药物已成功用于治疗多种疾病。他们基本上由两个主要部分组成：引导系统和反应基团或所谓的弹头（warhead）。作为共价药物的流行弹头之一，丙烯酰胺已广泛应用于依鲁替尼、奥希替尼、阿法替尼和阿达格拉西布等多种药物（Fig.1）。由于含氟化合物独特的物理和化学性质，将含氟片段引入丙烯酰胺部分可能会改进共价药物的生物活性。

钯催化的炔烃与各种亲核试剂（如醇、胺、芳基硼酸和炔烃）的全氟烷基化/羰基化串联反应已经取得了长足的发展（Fig. 2A）。与大多数取代炔烃不同，乙炔是一种年产量超过一百万吨的化学原料。但据我们所知，相关的乙炔羰基化反应尚未报道。德国莱布尼兹催化研究所Matthias Beller课题组长期致力于羰基化反应的应用，在前期乙炔气体的氢酰胺化研究工作基础上，该课题组实现了钯催化乙炔的四组分羰基化反应，实现了β-全氟烷基丙烯酰胺的高效合成（Fig. 2B）。

在考察底物适用范围前，该课题组进行了相应的控制实验。首先，在没有乙炔参与反应的情况下，没有观察到相应酰胺化合物的形成，可能是由于全氟烷基自由基和一氧化碳之间的极性不匹配所致（Fig. 3A）。同样地，没有一氧化碳参与反应时，乙炔、1a 和 2a 之间也没有发生反应，这表明没有一氧化碳时还原消除反应就不会发生（Fig. 3B）。当乙炔与全氟烷基碘反应时，能够观察到少量的β-全氟烷基乙烯基碘的生成（Fig. 3C），该实验表明β-全氟烷基丙烯酰胺不太可能由β-全氟烷基乙烯基碘反应得到。

该方法表现出良好的底物适用范围以及官能耐受性（Fig. 4）。无论是烷基胺还是芳基胺，都能够成功地反应生成相应的产物（3a-3h）。随后该方法应用于生物活性分子的修饰上（3i-3r），其中美西律、氟西汀和西格列汀等生物活性分子都能以不错的产率转化为相应的β-全氟烷基丙烯酰胺。更重要的是，该方法成功应用于依鲁替尼的后期修饰，以较好的产率获得了多样化的全氟烷基依鲁替尼衍生物（3s-3w）。这凸显了该方法在有机合成中的潜在用途。

综上，该课题组开发了一种新型的钯催化乙炔的四组分羰基化反应。该反应可以在温和的反应条件下合成多种β-全氟烷基丙烯酰胺。这种一锅转化的合成应用在生物活性分子（如依鲁替尼）的后期修饰中得到证明。