分享一篇发表在Nature上的文章，文章的题目是“Host metabolism balances microbial regulation of bile acid signalling”，通讯作者是美国康奈尔大学的David Artis和Frank C. Schroeder两位教授，前者的主要研究方向是免疫学和宿主-微生物相互作用，后者的主要研究方向是生物小分子结构和分子功能。
脊椎动物与微生物群之间通过复杂的代谢网络相互联系，其中一个经典的例子是胆汁酸（Bile acid，BA）的代谢。BA在肝脏中产生，是FXR（一种保守的核激素受体）的配体，在BAAT酶作用下与牛磺酸或氨基酸形成共价加合物（共轭作用）。该加合物随后通过胆汁系统分泌到肠道，在肠道中被微生物代谢并脱共轭，释放出游离的未共轭的BA，从而帮助宿主对BA进行重吸收和运回肝脏。游离的BA可作为强效的FXR激动剂，负向调控BA的合成，但是否存在FXR的拮抗剂作为BA合成的正向调节剂目前仍是未知的。在这篇工作中，作者利用非靶向代谢组学方法，比较了无菌（Germ free，GF）小鼠和无特定病原体（Specific pathogen free，SPF）小鼠的血清代谢组，用严格的筛选条件得到一系列差异代谢物，又通过分子式过滤和MS2网络分析在其中发现了一类在SPF鼠中高表达的新的BA衍生物。进一步的分析和合成的标品验证了这些衍生物的结构是类似于牛磺酸共轭物的甲基半胱胺共轭物及其氧化物（作者命名为BA-MCY(O)(2)）。将人类粪便微生物移入GF小鼠后，GF小鼠血清中BA-MCY以及游离BA的水平均提高。为了研究BA-MCY的分子来源，作者假设了两种代谢过程并通过牛磺酸和L-半胱氨酸的稳定同位素实验，支持了其中一种模型：BA-MCY由牛磺酸以外的半胱胺衍生物酰化而来。接着，作者从GF小鼠中BA-MCY信号低却并未消失的现象中得到启发，推测并通过一系列实验证明了BA-MCY的产生是宿主而非微生物群所介导的。作者又通过一些细节证明了BA-MCY是游离BA在肠道被再摄取后产生的，考虑到VNN1酶的水解底物半胱胺可能是BA-MCY的原子来源，作者在体外验证了VNN1同样可以水解其底物与胆酸（CA）的加合物CA-pant，其产物随后分子内重排形成了CA-MCY未甲基化的前体CA-CY。因此作者做了VNN1敲除小鼠并证明了CA-pant是CA-MCY的直接前体、CA-MCY的合成依赖于宿主VNN1酶。作者进一步通过补充稳定同位素标记的BA-MCY实验研究了宿主和微生物对CA-MCY的代谢，表明CDCA-MCY的脱共轭依赖于微生物群。与SPF小鼠不同的是，在补充 CDCA-d5-MCY的GF小鼠体内检测不到D标记的CDCA等游离BA；同样，用抗生素（ABX）抑制SPF小鼠体内的微生物群会导致补充CDCA-d5-MCY的脱共轭作用显著降低。作者又通过给无菌小鼠分别植入野生型和敲除bsh基因的Bacteroides ovatus菌证明了BSH是BA-MCY脱共轭成游离BA的必要酶。为了进一步探究BA-MCY的分子功能，作者瞄准了FXR这一BA合成通路中的关键受体，体外实验表明BA-MCY均没有激动FXR作用，CDCA–MCY和CA–MCY具有拮抗FXR的作用但丰度不低的CA–MCYO却没有拮抗作用。作者还通过给小鼠补充饲喂CDCA-d5-MCY的体内实验证明其会以依赖于FXR的方式增加BA的生物合成。鉴于肠道FXR拮抗剂已被证明能减轻肥胖小鼠模型中的肝脂肪，作者还发现补充CDCA-MCY的高胆固醇饮食小鼠的肝脏中脂质累积相比仅高胆固醇饮食小鼠大大减少。最后作者根据上述大量的实验结果总结了一个模型：宿主产生的BA-MCY可作为肠道FXR的拮抗剂，平衡微生物群衍生的游离BA的FXR激动活性，从而正向调控肝脏中BA的生物合成，是肝胆系统内BA信号精细调控回路的一部分。文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08379-9DOI：10.1038/s41586-024-08379-9
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