治疗性寡核苷酸通常由大约20个核碱基组成，以单链或双链形式存在，近年来引起了人们的极大关注。对核糖、核碱基或磷酸骨架进行化学修饰可显著增强其稳定性并赋予其诸多功能。此外，核苷类似物和环二核苷酸也需要化学修饰来改善其性质（图1）。C2’修饰的核苷可以增强核酸酶稳定性和改善结合亲和力，是最具代表性的核苷修饰位点。尽管C2’修饰非常重要，但是目前仍缺乏模块化的合成方法实现核苷C2’-C修饰，导致可用于核酸药物开发的化学空间极度受限。

近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心的商明课题组联合南京中医药大学年永课题组和同济大学孔维俊课题组报道了电化学镍催化立体选择性还原交叉偶联策略，模块化高效合成了一系列C2’芳基化和烯基化核苷。此外，利用基于亚磷酰胺化学的Oligo固相合成方法，作者合成了一系列含有C2’-芳基修饰的寡核苷酸 （图1）。

在最优条件下，作者对反应底物的适用范围进行了考察。带有吸电子、电中性和给电子基团的芳基和烯基碘化物，各种杂环和复杂分子在该电化学体系中均具有良好的耐受性，尿嘧啶、胞嘧啶和腺嘌呤也能顺利偶联。表明该反应具有广泛的底物范围广和良好的官能团兼容性。

在可扩展性方面，该反应很容易放大至2 mmol规模，以高收率成功地制备了化合物3。此外，该反应显著简化了亚磷酰胺单体41的合成，文献报道需要10步合成，收率仅为4.9%，而现在的电化学方法只需要4步，总体收率大幅提高至41%。为了验证该反应在核酸药物开发中的应用前景，作者合成了一系列具有不同数量和不同位置取代的C2’-4-CF₃-芳基修饰胸苷的寡核苷酸（图2）并对其核酸相关性质进行了测试。实验结果表明，这些修饰的寡核苷酸表现出降低的熔解温度（Tm）（表 1），增强的外切酶抗性（图3）以及有效的细胞摄取能力（图4）。

综上所述，商明课题组发展了一种电化学立体选择性还原交叉偶联策略，实现了核苷C2’位模块化立体选择性芳基/烯基化修饰。该方法具有反应条件温和、底物范围广和优异的立体选择性等特点。含有C2’-芳基修饰核苷片段的寡核苷酸表现出降低的熔解温度（Tm），增强的外切酶抗性以及有效的细胞摄取特性。这种新策略在基于寡核苷酸的药物开发中具有广阔的应用前景。