推荐一篇发表在Cell Metabolism上的文章，题目为“Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1”，通讯作者是来自西安交通大学第一附属医院的李磊教授和来自哈佛大学医学院的魏文毅教授，李磊教授的研究方向主要是泌尿系统肿瘤治疗，魏文毅教授的研究方向主要是异常细胞周期与癌症发生之间的联系。
衣康酸是巨噬细胞代谢重编程过程中在TCA循环中产生的一种代谢物，衣康酸在增强细菌先天免疫、抗炎和抗氧化等方面发挥重要作用，与多种免疫过程相关。然而，衣康酸是否能够被肿瘤细胞摄取或在其中发挥何种作用，相关的机制还不甚清楚。本文证实了SLC13A3是一种衣康酸转运蛋白，并且衣康酸会对PDL1的272位Cys进行烷基化而稳定，产生免疫治疗的耐药性。基于此，作者验证了通过抑制SLC13A3介导的ITA摄取辅以anti-CTLA-4药物来增强细胞免疫治疗效果的策略。
肿瘤微环境中免疫细胞IRG1的表达增加，衣康酸的表达和分泌增加，使得环境中的衣康酸水平上升，作者发现了ITA以浓度依赖性的方式被肿瘤细胞所吸收，然而生理条件下衣康酸作为一种高负电性的分子，难以通过扩散的方式进入细胞，因此认为可能存在衣康酸的转运蛋白。对几种多羧酸化合物的转运蛋白进行筛选，发现了对SLC13A3进行敲除后，衣康酸向肿瘤细胞内的转运受到抑制，说明了该蛋白为一种衣康酸转运蛋白。在敲除SLC13A3蛋白后观察到多种炎症因子含量升高、肿瘤生长受到抑制，这说明ITA的摄取可能以免疫依赖性的方式导致肿瘤生长加快。另外，使用ITA的类似物4OI处理细胞后，发现肿瘤组织增长并且免疫细胞数目减少，再次印证了上述结论。
由于ITA存在迈克尔受体的反应性基团，可能与蛋白上的亲核残基发生烷基化修饰，因此作者在体外细胞裂解液水平上利用ITA进行标记，发现了PDL1蛋白的272位的Cys发生烷基化修饰。通过与蛋白酶体抑制剂共同孵育后发现了ITA和4OI均能通过烷基化修饰抑制PDL1进入泛素蛋白酶体降解系统，提高其稳定性。对272位Cys进行突变或敲除PDL1后，肿瘤小鼠的存活率都得到提高。
另外，在非小细胞肺癌模型中观察到PDL1和SLC13A3两种蛋白的共表达现象。综合以上结果，作者认为对SLC13A3的抑制能够协同促进免疫检查点疗法的效果。实验证明，SLC13A3和PDL1的敲除都能够增加肿瘤小鼠存活时间，在敲除SLC13A3的肿瘤小鼠模型中，观察到无论是配合外加的anti-PDL1还是anti-CTLA-4的药物都能够提高肿瘤治疗的效果，促进肿瘤T细胞的免疫应答。总的来说，本文证明了SLC13A3作为一种衣康酸转运蛋白，能够将肿瘤微环境中高浓度的衣康酸转运进入肿瘤细胞，进而对癌细胞膜蛋白PDL1的272位Cys发生衣康酸化的烷基化修饰，从而抑制其进入泛素蛋白酶体降解系统，增加其稳定性从而使癌细胞抑制T细胞的免疫应答，基于以上研究，作者提出了通过抑制衣康酸转运蛋白从而增加免疫检查点药物疗效的方案。
本文作者：SHL
责任编辑：WYQ
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00480-7
文章引用：https://doi.org/ 10.1016/j.cmet.2024.11.012
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