分享一篇发表在Nature Communications上的文章，题目为“A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer immunotherapy”，文章的通讯作者为中山大学药学院（深圳）的高艳锋教授和周秀曼研究员，他们主要从事肿瘤免疫与药物化学的交叉领域研究。

首先，作者锁定了TFRC作为效应器：在目前已知的主要溶酶体靶向受体（LTR）中，TFRC在多种肿瘤中高表达，且受细胞周围环境影响较小、回收率较高。作为概念验证，作者将已被报道的TFRC D型短肽配体^DT7和PD-L1 D型短肽配体OPBP1(8-12)偶联，确认了非共价嵌合肽对两蛋白的亲和力。尽管这种非共价肽能高效地介导TFRC依赖的内吞，但对POI的降解能力有限，作者推测这是由于非共价肽在POI上过短的驻留时间不足以使后者被转移到溶酶体中。作者认为，向POI配体部分引入共价反应性基团可有效地改善这一问题。

为了更好地与POI交联，作者设计了一种非天然氨基酸，k-ASF (x)，其在赖氨酸侧链上负载芳基磺酰氟。作者分别将非共价肽OPBP1(8-12)部分的各残基替换为x，构建了一系列Pep-TACs，结果表明v9x可高效、持久地诱导POI的降解。作者随后通过TFRC敲除、共定位成像等实验证明了这种降解作用依赖于TFRC介导的内吞作用。

最后，作者分别在高IFN-γ的酸性肿瘤微环境、荷瘤小鼠模型上展示了Pep-TACs对PD-L1高效、稳健的降解能力。作者也发现Pep-TACs可穿透血脑屏障（BBB），在原位脑肿瘤模型中发挥降解、免疫刺激和肿瘤抑制功能。

总结而言，本文以TFRC作为溶酶体靶向蛋白降解的效应器，通过D型共价肽实现了长效的POI靶向和高亲和力的效应器招募，实现了高效、稳健的POI降解。