介绍一篇发表在JACS上的文章“Triazination/IEDDA Cascade Modular Strategy Installing Pyridines/Pyrimidines onto Tyrosine Enables Peptide Screening and Optimization”，文章的通讯作者是来自协和药物所/兰州大学的王锐院士，兰州大学孙旺盛教授和协和药物所胡宽研究员。
多肽类药物因靶向性强、毒性低备受关注，但也存在体内稳定性差、膜渗透性低等问题。目前可通过引入非天然氨基酸（nAAs）部分解决上述问题，但也存在步骤繁琐、成本高昂等限制。因此迫切需要一个能够实现多肽模块化化学后修饰的平台，通过促进结构改造和快速衍生来支持多肽类药物的创新开发。
在本文中，作者创新性地开发了一种“两步一锅法”的酪氨酸-1,2,3-三嗪连接策略（Tyrosine-Triazine-Ligation, YTL）来实现酪氨酸肽的直接模块化修饰。该策略首先通过酪氨酸侧链上的酚羟基和5-Br-Tz的SNAr反应生成1,2,3-三嗪中间体，其作为形式上缺电子的二烯，可以通过IEDDA机制与各种富含电子的亲二烯酸酯反应，产生各种吡啶或嘧啶衍生物，促进含酪氨酸肽的直接模块化后修饰，为多肽结构的多样性提供了新的可能。
作者首先以内吗啡肽-1作为模型肽进行反应条件的优化：乙腈为溶剂，1.5当量5-Br-Tz，DBU作碱，37℃下反应0.5小时（步骤1）后，加入10当量亲双烯体继续反应8小时（步骤2），总产率达79%（Entry 17）。接下来为了评估该策略的底物兼容性，作者测试了一系列富电子亲二烯分子模块和模型肽之间的反应效率发现：在标准条件下，许多亲电模块与YTL策略兼容。作者同样对于含有酪氨酸肽的底物范围进行研究，包括含酪氨酸的双肽、三肽至五肽，结果显示YTL策略与一系列具有代表性的底物肽的良好相容性。此外，当作者合成3j作为亲二烯分子模块时，该策略还能实现在N端和C端均含有酪氨酸残基肽的大环化。
为了验证YTL策略在固相修饰肽合成中的应用潜力，作者基于MBHA树脂建立了标准固相修饰肽合成的程序。并且作者以穿膜肽TAT作为模式肽，通过YTL策略实现了N端DOTA（一种可与放射性核素结合的螯合剂）和酪氨酸侧链FITC的双修饰，构建了荧光素/核素双模态成像探针T3，通过激光共聚焦显微成像显示：探针T3的细胞摄取效率与未修饰TAT相当，T3探针可实现肿瘤细胞荧光/核素双模态成像。总的来说，作者开发了“一锅两步”的YTL策略实现了对酪氨酸肽进行模块化后修饰的新方法。与传统方法不同，YTL策略解决了当代模块化修饰中的几个挑战：（1）与传统形成三氮唑、酰胺作为连接单元不同，它生成了新结构（包括吡啶和嘧啶），扩展了linker的多样性；（2）无需预装非天然氨基酸；（3）兼容各种亲二烯模块。
本文作者：TZM
责任编辑：WYQ
原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c17615
文章引用：10.1021/jacs.4c17615
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